Reprodukcijska endokrinologija
Hormonska regulacija menstrualnog ciklusa
Menstrualni ciklus nastaje usklađenim djelovanjem hipotalamusa, hipofize, jajnika i maternice. Promjene GnRH-a, FSH-a, LH-a, estradiola i progesterona omogućuju sazrijevanje folikula, ovulaciju, nastanak žutog tijela i pripremu endometrija za moguću implantaciju. Ako trudnoća ne nastane, pad ovarijskih hormona pokreće menstruaciju i novi ciklus.
Menstrualni ciklus nije samo menstruacija
Menstruacija je samo vidljivi početak novoga menstrualnog ciklusa. Istodobno se u jajniku razvija nova skupina folikula, u hipofizi se mijenja lučenje FSH-a i LH-a, a endometrij prolazi kroz faze ljuštenja, rasta i sekretorne pripreme za moguću trudnoću.
Ciklus se može promatrati iz dvije povezane perspektive:
- ovarijski ciklus – folikularna faza, ovulacija i lutealna faza
- endometrijski ciklus – menstruacijska, proliferacijska i sekretorna faza
Ove se faze odvijaju istodobno. Hormoni koje stvaraju folikul i žuto tijelo određuju kako će se mijenjati endometrij, dok hipotalamus i hipofiza upravljaju radom jajnika.
Prvi dan menstruacije prvi je dan ciklusa
Menstrualni ciklus računa se od prvoga dana pravoga menstruacijskog krvarenja do dana prije početka sljedeće menstruacije. Blago oskudno krvarenje ili smeđi iscjedak koji prethode menstruaciji ne moraju označavati prvi dan ciklusa.
Duljina ciklusa nije jednaka kod svih žena niti svaki ciklus mora trajati 28 dana. Najviše varira folikularna faza, dok je razdoblje od ovulacije do sljedeće menstruacije u pravilu stabilnije.
Tri glavne faze ovarijskog ciklusa
Folikularna faza započinje menstruacijom i završava ovulacijom. Ovulacija označuje oslobađanje jajne stanice iz dominantnog folikula. Lutealna faza počinje nakon ovulacije i završava menstruacijom ili se, ako nastane trudnoća, nastavlja djelovanjem hCG-a.
Hormoni koji upravljaju ciklusom
Menstrualni ciklus nastaje međusobnim djelovanjem hormona hipotalamusa, hipofize i jajnika.
GnRH
Hipotalamički hormon koji se oslobađa u pulsovima i upravlja lučenjem FSH-a i LH-a iz hipofize.
FSH
Potiče rast folikula, djelovanje granuloza stanica i stvaranje estradiola.
LH
Sudjeluje u stvaranju androgena, pokreće ovulaciju i podupire funkciju žutog tijela.
Estradiol
Stvara ga rastući folikul, potiče proliferaciju endometrija i pred ovulaciju sudjeluje u nastanku LH vala.
Progesteron
Stvara ga žuto tijelo nakon ovulacije i pretvara endometrij u sekretorno tkivo pogodno za implantaciju.
Inhibini
Inhibin B i inhibin A sudjeluju u selektivnoj regulaciji lučenja FSH-a tijekom folikularne i lutealne faze.
Početak ciklusa: zašto nastaje menstruacija
Ako u prethodnom ciklusu nije nastala trudnoća, žuto tijelo postupno prestaje djelovati. Smanjuju se koncentracije progesterona, estradiola i inhibina A.
Pad progesterona prekida hormonsku potporu sekretornom endometriju. U funkcionalnom sloju endometrija dolazi do promjena spiralnih arterija, lokalne upalne reakcije, razgradnje tkiva i menstruacijskog krvarenja.
Istodobno slabi negativna povratna sprega ovarijskih hormona na hipotalamus i hipofizu. FSH počinje rasti i pokreće razvoj nove skupine folikula. Tako kraj jednoga ciklusa istodobno predstavlja početak sljedećega.
Menstruacija je posljedica pada hormona
Menstruacijsko krvarenje ne nastaje zato što je razina estrogena ili progesterona jednostavno „niska”, nego zbog njihova naglog pada nakon propadanja žutog tijela.
Ako nema ovulacije i urednog žutog tijela, endometrij ne prolazi isti pravilni ciklus progesteronske preobrazbe i povlačenja. Tada se mogu pojaviti neredovita, produljena ili obilna anovulacijska krvarenja.
Rana folikularna faza
Rana folikularna faza započinje prvim danom menstruacije. Koncentracije estradiola i progesterona su niske, a blagi porast FSH-a potiče skupinu malih antralnih folikula na nastavak rasta.
FSH djeluje na granuloza stanice folikula. Potiče njihovo umnažanje i aktivnost aromataze, enzima koji androgene pretvara u estrogene. LH istodobno djeluje na teka stanice, koje stvaraju androgene potrebne za proizvodnju estradiola.
Kako folikuli rastu, povećava se stvaranje estradiola i inhibina B. Njihova negativna povratna sprega postupno smanjuje FSH.
Odabir dominantnog folikula
Na početku ciklusa FSH potiče više folikula, ali u prirodnom ciklusu najčešće samo jedan nastavlja potpuni razvoj. Taj folikul nazivamo dominantnim folikulom.
Dominantni folikul ima najveću osjetljivost na FSH, bolju prokrvljenost i veću sposobnost stvaranja estradiola. Može nastaviti rast i nakon što se vrijednost FSH-a smanji.
Ostali folikuli više ne dobivaju dovoljno hormonske potpore te ulaze u atreziju, odnosno postupno propadaju. Ovaj mehanizam objašnjava zašto se u većini prirodnih ciklusa oslobađa samo jedna jajna stanica.
Porast estradiola
Pokazuje sve veću funkcionalnu aktivnost granuloza stanica dominantnog folikula.
Pad FSH-a
Ograničava razvoj drugih folikula i pogoduje selekciji jednoga dominantnog folikula.
Inhibin B
Dodatno smanjuje lučenje FSH-a tijekom folikularne faze.
Rast endometrija
Estradiol istodobno obnavlja endometrij nakon menstruacije i potiče njegovu proliferaciju.
Folikularna i proliferacijska faza
Promjene u jajniku i endometriju odvijaju se istodobno, ali se opisuju različitim nazivima.
Folikularna faza jajnika
Rastu folikuli, odabire se dominantni folikul, sazrijeva jajna stanica i povećava se stvaranje estradiola.
Proliferacijska faza endometrija
Pod djelovanjem estradiola obnavljaju se žlijezde, stroma i krvne žile funkcionalnog sloja endometrija.
Cervikalna sluz
S porastom estradiola postaje obilnija, prozirna, rastezljiva i propusnija za spermije.
Trajanje faze
Folikularna faza najviše određuje ukupnu duljinu ciklusa i može znatno varirati među ženama i ciklusima.
Kasna folikularna faza
Dominantni folikul nastavlja rasti i stvara sve više estradiola. Umjerene koncentracije estradiola djeluju negativnom povratnom spregom i smanjuju FSH, ali se pred ovulaciju događa važna promjena.
Kada visoka koncentracija estradiola traje dovoljno dugo, djelovanje na hipotalamus i hipofizu mijenja se iz negativnoga u pozitivno. Pojačava se signal GnRH-a i osjetljivost hipofize te nastaje nagli porast LH-a.
Taj preovulacijski LH val najvažniji je neposredni hormonalni pokretač ovulacije.
Visok estradiol pokreće pozitivnu povratnu spregu
Estradiol tijekom najvećeg dijela ciklusa smanjuje lučenje gonadotropina. Neposredno prije ovulacije dugotrajnije visoka vrijednost estradiola postiže suprotan učinak i potiče snažan LH val.
Ova privremena promjena iz negativne u pozitivnu povratnu spregu jedan je od ključnih događaja normalnoga ovulacijskog ciklusa.
LH val i ovulacija
LH val pokreće završno sazrijevanje jajne stanice, nastavak mejotičke diobe, stvaranje enzima koji slabe stijenku folikula i promjene potrebne za njegovo pucanje.
Ovulacija se najčešće događa približno 24 do 36 sati nakon početka LH vala. Oslobođena jajna stanica, okružena stanicama kumulusa, ulazi u područje jajovoda.
Manji porast FSH-a može pratiti LH val, ali ga ograničavaju inhibin i visoka koncentracija estradiola.
Završno sazrijevanje oocite
Jajna stanica nastavlja mejotičku diobu i priprema se za moguću oplodnju.
Pucanje folikula
Enzimske i vaskularne promjene omogućuju oslobađanje jajne stanice iz jajnika.
Luteinizacija
Granuloza i teka stanice mijenjaju funkciju te počinju stvarati veće količine progesterona.
Plodno razdoblje
Najveća mogućnost začeća postoji tijekom nekoliko dana prije ovulacije i na sam dan ovulacije.
Ovulacija nije uvijek 14. dana ciklusa
U ciklusu od 28 dana ovulacija se često događa približno sredinom ciklusa, ali taj obrazac nije univerzalan. U duljim ciklusima ovulacija je često kasnija, a u kraćima ranija.
Praktičnije je procijeniti da se ovulacija događa približno 12 do 14 dana prije sljedeće menstruacije nego automatski pretpostaviti da je uvijek 14. dana ciklusa.
Nastanak žutog tijela
Nakon ovulacije prazni folikul ne nestaje odmah. Pod djelovanjem LH-a njegove granuloza i teka stanice prolaze luteinizaciju i stvaraju žuto tijelo, corpus luteum.
Žuto tijelo stvara progesteron, estradiol i inhibin A. Progesteron postaje dominantan hormon druge polovice ciklusa.
Njegovo lučenje nije neprekidno, nego pulsno i povezano s pulsovima LH-a. Zbog toga se vrijednost progesterona u krvi može mijenjati tijekom istoga dana.
Lutealna faza
Lutealna faza traje od ovulacije do početka sljedeće menstruacije. Za razliku od folikularne faze, njezino je trajanje u iste žene obično manje promjenjivo.
Progesteron i estradiol žutog tijela djeluju snažnom negativnom povratnom spregom na hipotalamus i hipofizu. Usporavaju pulsove GnRH-a i smanjuju lučenje FSH-a i LH-a, čime sprječavaju započinjanje novoga vala folikula u istom ciklusu.
Progesteron povisuje bazalnu tjelesnu temperaturu, smanjuje kontraktilnost maternice i čini cervikalnu sluz gušćom i manje propusnom.
Lutealna i sekretorna faza
Lutealna faza jajnika
Žuto tijelo stvara progesteron, estradiol i inhibin A te održava hormonsku potporu drugoj polovici ciklusa.
Sekretorna faza endometrija
Progesteron zaustavlja čistu proliferaciju i potiče funkcionalno sazrijevanje endometrijskih žlijezda i strome.
Implantacijski prozor
Endometrij tijekom ograničenog razdoblja postaje optimalno pripremljen za prihvat blastociste.
Negativna povratna sprega
Progesteron, estradiol i inhibin A smanjuju lučenje GnRH-a, FSH-a i LH-a.
Kako se endometrij priprema za implantaciju
Tijekom folikularne faze estradiol izgrađuje endometrij. Nakon ovulacije progesteron mijenja njegovu strukturu i funkciju.
Endometrijske žlijezde postaju zavojite i počinju stvarati sekret bogat hranjivim tvarima. Stroma postaje edematozna, a spiralne arterije se produljuju i zavijaju.
Ove promjene stvaraju okolinu pogodnu za prihvat blastociste. Usklađenost razvoja embrija i hormonskog sazrijevanja endometrija važna je za uspješnu implantaciju.
Debljina endometrija nije jedino mjerilo njegove funkcije
Ultrazvukom se mogu procijeniti debljina i izgled endometrija, ali njegova receptivnost ovisi i o staničnim, molekularnim, imunološkim i vaskularnim promjenama koje se ne mogu potpuno prikazati rutinskim ultrazvukom.
Jedan ultrazvučni broj zato se ne smije tumačiti odvojeno od dana ciklusa, ovulacije, hormonskog okruženja i kliničke situacije.
Ako trudnoća ne nastane
Bez signala embrija žuto tijelo ima ograničen životni vijek. Postupno prolazi luteolizu i smanjuje stvaranje progesterona, estradiola i inhibina A.
Pad hormona dovodi do destabilizacije funkcionalnog sloja endometrija. Aktiviraju se lokalni prostaglandini, upalni posrednici i enzimi koji razgrađuju izvanstanični matriks.
Funkcionalni sloj endometrija se ljušti i nastaje menstruacija. Istodobno prestanak negativne povratne sprege omogućuje novi porast FSH-a i početak sljedećega ciklusa.
Ako trudnoća nastane
Nakon oplodnje embrij se razvija i putuje kroz jajovod prema maternici. Nakon početka implantacije trofoblast počinje stvarati humani korionski gonadotropin, hCG.
hCG se veže na LH receptore žutog tijela i održava njegovu funkciju. Žuto tijelo nastavlja stvarati progesteron i estradiol te sprječava menstruaciju.
Kako se posteljica razvija, postupno preuzima stvaranje hormona potrebnih za održavanje trudnoće. Visoke koncentracije progesterona i estrogena koče novu ovulaciju tijekom trudnoće.
Sažetak hormonskih promjena
Menstruacija
Pad progesterona i estradiola dovodi do ljuštenja funkcionalnog sloja endometrija.
Rana folikularna faza
FSH raste i potiče novu skupinu folikula, dok su estradiol i progesteron niski.
Kasna folikularna faza
Dominantni folikul stvara sve više estradiola, endometrij raste, a FSH se smanjuje.
Ovulacija
Trajno visok estradiol pokreće LH val i oslobađanje jajne stanice.
Lutealna faza
Žuto tijelo stvara progesteron i pretvara endometrij u sekretorno tkivo.
Trudnoća ili novi ciklus
hCG održava žuto tijelo ako nastane trudnoća; bez hCG-a hormoni padaju i započinje menstruacija.
Zašto se duljina ciklusa mijenja
Ukupna duljina ciklusa najviše ovisi o trajanju folikularne faze. Odabir i sazrijevanje dominantnog folikula mogu biti brži ili sporiji pod utjecajem dobi, stresa, tjelesne mase, bolesti, putovanja, sna, lijekova i drugih čimbenika.
Lutealna faza je obično stabilnija, iako nije potpuno jednaka u svih žena. Zato promjena duljine ciklusa najčešće odražava raniju ili kasniju ovulaciju.
Povremeno odstupanje ne mora značiti bolest. Učestalo vrlo kratki, dugi ili izrazito nepravilni ciklusi mogu upućivati na poremećaj ovulacije ili drugo ginekološko, endokrino ili opće zdravstveno stanje.
Redovita menstruacija najčešće upućuje na ovulaciju
U većine žena pravilni ciklusi povezani su s urednom ovulacijom, ali samo postojanje krvarenja nije apsolutan dokaz da je do ovulacije došlo.
Kada postoji klinička sumnja, ovulacija se može procijeniti menstrualnom anamnezom, LH testovima, folikulometrijom, ultrazvučnim znakovima i progesteronom određenim u odgovarajućem dijelu lutealne faze.
Anovulacijski ciklus
U anovulacijskom ciklusu folikul ne prolazi uredno završno sazrijevanje i ne dolazi do ovulacije. Ne nastaje funkcionalno žuto tijelo niti uobičajeni porast progesterona.
Endometrij može dulje ostati pod promjenjivim djelovanjem estrogena bez odgovarajuće progesteronske preobrazbe. Posljedica mogu biti neredovita, produljena, oskudna ili obilna krvarenja.
Anovulacija može biti povremena i fiziološka, primjerice u prvim godinama nakon menarhe ili tijekom perimenopauze. Učestala anovulacija može biti povezana s PMOS-om, hipotalamičkom amenorejom, hiperprolaktinemijom, poremećajima štitnjače ili smanjenom ovarijskom funkcijom.
Kada ciklus može biti poremećen
PMOS
Poremećena folikulogeneza i hiperandrogenizam mogu dovesti do rijetkih ili odsutnih ovulacija.
Hipotalamička amenoreja
Energetski manjak, mršavljenje, intenzivna aktivnost ili stres mogu smanjiti pulsno lučenje GnRH-a.
Hiperprolaktinemija
Povišeni prolaktin može kočiti GnRH, smanjiti gonadotropine i poremetiti ovulaciju.
Poremećaji štitnjače
Hipotireoza i hipertireoza mogu utjecati na ciklus, prolaktin, ovulaciju i intenzitet krvarenja.
Smanjena ovarijska funkcija
Smanjenje broja folikula mijenja inhibine, AMH, FSH i pravilnost ovulacijskih ciklusa.
Lijekovi i bolesti
Određeni lijekovi, kronične bolesti i promjene metabolizma mogu utjecati na bilo koju razinu hormonalne osi.
Kako pratiti hormonalne faze ciklusa
Faze ciklusa mogu se procjenjivati kombinacijom menstrualnog kalendara, simptoma, laboratorijskih i ultrazvučnih nalaza. Nijedna metoda ne mora biti potrebna kod svake žene.
Menstrualni kalendar
Praćenje prvog dana menstruacije i duljine ciklusa pomaže prepoznati pravilnost i promjene obrasca.
Cervikalna sluz
Pod utjecajem estradiola postaje prozirna i rastezljiva, a nakon ovulacije pod progesteronom gušća.
LH testovi
Otkrivaju porast LH-a u urinu koji prethodi ovulaciji, ali ne dokazuju uvijek da je folikul doista puknuo.
Folikulometrija
Ultrazvukom se prati rast dominantnog folikula, promjena endometrija i znakovi nastale ovulacije.
Progesteron
Određuje se približno sedam dana prije očekivane menstruacije ili prema potvrđenom trenutku ovulacije.
Bazalna temperatura
Porast nakon ovulacije posljedica je progesterona, ali ovulaciju potvrđuje tek retrogradno.
Progesteron se ne određuje svima 21. dana
Progesteron 21. dana može biti primjeren približno 28-dnevnom ciklusu s ovulacijom oko 14. dana. Kod duljih, kraćih ili neredovitih ciklusa taj termin može biti prerani ili prekasni.
Vrijeme mjerenja treba prilagoditi stvarnom ili očekivanom trenutku ovulacije, najčešće približno sedam dana prije sljedeće menstruacije.
Menstrualni ciklus tijekom životnih razdoblja
U prvim godinama nakon menarhe hormonalna os još sazrijeva, pa su anovulacijski i dulji ciklusi češći. S vremenom se u većine adolescentica uspostavlja pravilniji ovulacijski obrazac.
Tijekom reproduktivne dobi ciklusi su najčešće stabilniji, iako na njih i dalje mogu utjecati trudnoća, dojenje, stres, promjene tjelesne mase, lijekovi i bolesti.
U perimenopauzi se smanjuje broj folikula, padaju AMH i inhibin B, FSH postaje promjenjiviji i češće povišen, a ovulacije neredovitije. Ciklusi se mogu najprije skraćivati, a zatim produljivati i izostajati do nastupa menopauze.
Povezane teme
Hormonska regulacija ciklusa povezuje fiziologiju jajnika, ovulaciju, endometrij i kliničku procjenu poremećaja menstruacije i plodnosti.
Reprodukcijska endokrinologija
Pregled hormonskih sustava koji upravljaju pubertetom, ciklusom, ovulacijom, trudnoćom i menopauzom.
Os hipotalamus–hipofiza–jajnik
Kako GnRH, FSH, LH i hormoni jajnika stvaraju ritam menstrualnog ciklusa.
Ženski spolni hormoni
FSH, LH, estradiol, progesteron, prolaktin, androgeni, AMH i drugi reprodukcijski hormoni.
Hormonska regulacija ovulacije
Od razvoja dominantnog folikula i porasta estradiola do LH vala i oslobađanja jajne stanice.
Ovulacija
Plodni dani, znakovi ovulacije, životni vijek jajne stanice i načini praćenja ovulacije.
Poremećaji ovulacije i anovulacija
Hormonski i drugi uzroci rijetkih ili odsutnih ovulacija te njihov utjecaj na ciklus i plodnost.
Kada promjene ciklusa zahtijevaju procjenu
Učestalo vrlo kratki ili dugi ciklusi, izostanak menstruacije, produljena ili obilna krvarenja, znakovi hiperandrogenizma, galaktoreja ili poteškoće sa začećem mogu upućivati na poremećaj ovulacije ili hormonske regulacije.
Napomena: Sadržaj na ovoj stranici služi informiranju i edukaciji te ne može zamijeniti pregled, dijagnozu ni individualni savjet liječnika. Promjene menstrualnog ciklusa procjenjuju se prema dobi, trajanju i pravilnosti ciklusa, simptomima, lijekovima, ultrazvučnom nalazu i cjelokupnom zdravstvenom stanju.