Najnovije informacije o liječenju raka endometrija

Dok su se stope većine drugih vrsta raka smanjile ili stale na plato, učestalost i stopa smrtnosti od raka endometrija i dalje raste. Liječenje raka endometrija brzo se razvilo u posljednje 2-3 godine. Dok kirurgija i terapija zračenjem ostaju glavni u liječenju bolesti u ranom stadiju, razvoj više ciljanih terapeutika doveo je do dodatnih mogućnosti liječenja u uznapredovalom stadiju bolesti i agresivnijim tipovima tumora, koji su oboje povezani s lošijom prognozom.

Ovo ažuriranje naglašava nedavni napredak u tim ciljanim terapijama raka endometrija. Pregledavamo značajna ispitivanja NRG-GY018 i RUBY, pokazujući da inhibitori kontrolnih točaka poboljšavaju ishode kod žena s uznapredovalim rakom endometrija. Raspravljamo o kombinaciji imunoterapije i antivaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) koja je korisna u određenim tumorima kojima nedostaje ekspresija biomarkera. Također ističemo napredak protiv karcinoma endometrija koji prekomjerno izražavaju receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2), što je prikazano u ispitivanju DESTINY PanTumor02.

PD-1 inhibitori

Protein programirane stanične smrti 1 (PD-1) je inhibitorni receptor izražen na T stanicama koji se veže na ligand 1 programirane stanične smrti (PD-L1). PD-L1 se eksprimira na mnogim imunološkim stanicama, ali se može eksprimirati i na tumorskim stanicama. Interakcija PD-L1 izraženog na površini stanica raka endometrija s PD-1 receptorom na T stanicama dovodi do smanjene funkcije T stanica, eliminirajući sposobnost imunološkog sustava da napadne tumorske stanice. Liječenje inhibitorom PD-1 sprječava ovu interakciju ligand-receptor i vraća T-stanicama funkciju borbe protiv raka.

Pembrolizumab, protutijelo protiv PD-1 receptora, koristi se kao jedno sredstvo za liječenje rekurentnog karcinoma endometrija otkako je studija KEYNOTE-158 pokazala kliničku korist kod pacijenata s tumorima s nedostatkom popravka mismatch-a (dMMR).

Godine 2022. Makker i sur. objavio je rezultate ispitivanja faze 3 u kojem se procjenjuje imunoterapija u liječenju rekurentnog karcinoma endometrija, posebno kod pacijenata s tumorima sposobnim za mismatch repair (pMMR). Usporedili su kombinaciju pembrolizumaba i lenvatiniba, oralnog inhibitora VEGF-a, s liječničkim izborom sljedeće linije kemoterapije u više od 800 pacijenata s uznapredovalim ili rekurentnim rakom endometrija. Otkrili su da se preživljenje bez progresije bolesti (PFS) značajno poboljšalo s medijana od 3,8 mjeseci s kemoterapijom na 6,6 mjeseci s pembrolizumabom i lenvatinibom u pMMR populaciji. Ukupno preživljenje također je poboljšano s 12 mjeseci na 17,4 mjeseca u pMMR populaciji.

Uz utvrđenu jasnu dobrobit imunoterapije u rekurentnom okruženju, Eskander i kolege prvi su procijenili liječenje pembrolizumabom kao početnu terapiju u ispitivanju NRG-GY018,4 uspoređujući standardnu ​​prvu liniju kemoterapije (karboplatin i paklitaksel) sa ili bez dodatka od pembrolizumaba. Ovo randomizirano, međunarodno ispitivanje faze 3 uključivalo je preko 800 pacijenata s uznapredovalim ili rekurentnim rakom endometrija bilo koje histologije osim karcinosarkoma. Bolesnici su primali karboplatin i paklitaksel s pembrolizumabom ili placebom, nakon čega je slijedio pembrolizumab ili placebo za održavanje. Rezultati su pokazali poboljšanje PFS-a uz dodatak imunoterapije, s rizikom od progresije bolesti ili smrti s pembrolizumabom 70% nižim nego s placebom u bolesnika s dMMR tumorima i 46% nižim nego s placebom u bolesnika s pMMR tumorima.

U sličnom randomiziranom, međunarodnom ispitivanju faze 3 RUBY,5 Mirza i kolege usporedili su standardnu ​​kemoterapiju sa ili bez dodatka drugog inhibitora PD-1, dostarlimaba, u gotovo 500 pacijenata s uznapredovalim ili rekurentnim rakom endometrija bilo koje histologije. Otkrili su da je dodatak dostarlimaba standardnoj kemoterapiji značajno poboljšao PFS. Neobjavljeni podaci predstavljeni na godišnjem sastanku Društva ginekološke onkologije u ožujku također su poboljšali ukupno preživljenje. Kao i u NRG-GY018, ponovno su pronašli značajnu korist u dMMR populaciji.

Rezultati ova tri značajna ispitivanja pokazuju sve veću ulogu imunoterapije u raku endometrija, posebno tijekom početnog liječenja, te kako biomarkeri mogu pomoći u usmjeravanju opcija liječenja.

Zalklječak je da primjena inhibitora PD-1 poboljšava kliničke ishode iu početnim i u rekurentnim postavkama liječenja. Veličina dobrobiti liječenja inhibitorima PD-1 veća je u bolesnika s dMMR tumorima.

Anti-HER2 terapije

HER2 je protein na površini stanice koji može postati prekomjerno izražen i pospješiti nastanak tumora. Koristi se kao prognostički biomarker i terapeutski cilj kod raka dojke, želuca i debelog crijeva. Ipak, također je identificiran u visokim stopama (20%-30%) u najagresivnijim histološkim podtipovima raka endometrija (serozni, svijetlostanični i karcinosarkom). Trastuzumab je monoklonsko protutijelo usmjereno protiv HER2, najčešće se koristi kod HER2 pozitivnog raka dojke. U 2018., ispitivanje faze 2 pokazalo je da trastuzumab u kombinaciji sa standardnom kemoterapijom poboljšava PFS kod seroznih karcinoma endometrija koji imaju prekomjernu ekspresiju HER2.7 Ovi su rezultati bili kritični i obećavajući s obzirom na lošu prognozu povezanu s agresivnom seroznom histologijom i relativan nedostatak učinkovitih terapija u vrijeme ponavljanja.

Nedavno su konjugati antitijelo-lijek (ADC) došli na čelo terapija usmjerenih na rak. ADC isporučuju kemoterapijske agense izravno u stanice raka putem monoklonskog antitijela koje se veže na specifičnu metu na stanicama raka. Trastuzumab-derukstekan (T-DXd) je ADC koji se sastoji od anti-HER2 monoklonskog antitijela, korisnog opterećenja inhibitora topoizomeraze I i poveznice koja se može cijepati. T-DXd je procijenjen u ispitivanju DESTINY-PanTumor02 faze 2 tumorske agnostike, koje je uključivalo kohorte karcinoma endometrija, jajnika i vrata maternice, uz četiri druge ne-ginekološke zloćudne bolesti. U ovoj studiji, 40 pacijenata s uznapredovalim ili rekurentnim zloćudnim bolestima s prekomjernom ekspresijom HER2 u svakoj kohorti liječeno je T-DXd-om.

Rezultati unutar kohorte raka endometrija bili su povoljni. Ukupna stopa odgovora bila je 57,5%, s medijanom PFS-a od preko 11 mjeseci. Čak su i veće stope odgovora primijećene kod pacijenata s rakom endometrija čiji su tumori pokazali veće stope prekomjerne ekspresije HER2. Ovi rezultati su bez presedana u kohorti u kojoj je većina pacijenata primila najmanje dvije prethodne linije terapije. Okularna i plućna toksičnost posebno je zanimljiva s upotrebom ADC-a, ali je u ovoj studiji primarno bila niskog stupnja i podložna kontroli.

Zaključak je da su terapije protiv HER2, uključujući konjugate protutijelo-lijek, učinkovite u liječenju pacijenata s nekim od najrizičnijih karcinoma endometrija kada prekomjerno izražavaju ovaj protein.

REFERENCE:

1. Siegel R et al. CA Cancer J. 2024;74(1):12-49.

2. Marabelle A et al. J Clin Oncol. 2020;38(1):1-10.

3. Makker V et al. N Engl J Med. 2022;386(5):437-48.

4. Eskander RN et al. N Engl J Med. 2023;388(23):2159-70.

5. Mirza MR et al. N Engl J Med. 2023;388(23):2145-58.

6. Powell MA et al., editors. Society of Gynecologic Oncology Annual Meeting on Women's Cancer, 2024; San Diego, CA.

7. Fader AN et al. J Clin Oncol. 2018;36(20):2044-51.

8. Meric-Bernstam F et al. J Clin Oncol. 2024;42(1):47-58.

Dr. Vesna Harni