Os hipotalamus–hipofiza–jajnik
Author
Tim Poliklinike Harni
Date Published
Reprodukcijska endokrinologija
Os hipotalamus–hipofiza–jajnik
Os hipotalamus–hipofiza–jajnik središnji je regulator ženskoga reproduktivnog sustava. Pulsno lučenje GnRH-a iz hipotalamusa potiče hipofizu na stvaranje FSH-a i LH-a, koji upravljaju rastom folikula, stvaranjem ovarijskih hormona, ovulacijom i funkcijom žutog tijela. Hormoni jajnika zatim povratnim spregama mijenjaju aktivnost hipotalamusa i hipofize te usklađuju menstrualni ciklus.
Središnja os reproduktivnog sustava
Ženski reproduktivni sustav reguliran je mrežom hormonalnih signala koji povezuju mozak, hipofizu, jajnike i maternicu. Ta se funkcionalna cjelina naziva os hipotalamus–hipofiza–jajnik.
Hipotalamus prima informacije iz središnjega živčanog sustava i cijeloga organizma. Na njegovu aktivnost utječu dob, san, stres, tjelesna masa, energetska raspoloživost, prehrana, tjelesna aktivnost, kronične bolesti i brojni drugi unutarnji i vanjski čimbenici.
Na temelju tih informacija hipotalamus oslobađa gonadotropin-oslobađajući hormon, GnRH. GnRH djeluje na prednji režanj hipofize i potiče lučenje dvaju gonadotropina: folikulostimulirajućeg hormona, FSH-a, i luteinizirajućeg hormona, LH-a.
FSH i LH djeluju na jajnike, gdje reguliraju rast folikula, sazrijevanje jajne stanice, stvaranje estradiola i progesterona, ovulaciju te funkciju žutog tijela. Ovarijski hormoni potom djeluju na endometrij i druge organe, ali istodobno povratno reguliraju aktivnost hipotalamusa i hipofize.
Os nije jednosmjeran hormonalni put
Hipotalamus ne daje samo naredbu hipofizi, niti hipofiza samo potiče jajnike. Estradiol, progesteron, inhibini i drugi hormoni jajnika povratno djeluju na mozak i hipofizu te stalno prilagođavaju lučenje GnRH-a, FSH-a i LH-a.
Ta povratna komunikacija omogućuje da se hormonska aktivnost mijenja iz dana u dan, da jedan folikul postane dominantan, da se ovulacija dogodi u odgovarajućem trenutku i da se endometrij pripremi za implantaciju.
Kako izgleda hormonski put
Iako se os često prikazuje kao jednostavan slijed, njezino djelovanje je dinamično. Brzina i amplituda pulsova GnRH-a, osjetljivost hipofize, razvoj folikula i koncentracije ovarijskih hormona mijenjaju se tijekom ciklusa.
Tri glavne razine regulacije
Svaka razina osi ima zasebnu ulogu, ali uredna reproduktivna funkcija postoji samo kada su sve tri razine međusobno usklađene.
Hipotalamus
Stvara GnRH i povezuje reproduktivnu funkciju sa stresom, snom, prehranom, tjelesnom masom i energetskim stanjem organizma.
Hipofiza
Na pulsove GnRH-a odgovara lučenjem FSH-a i LH-a, hormona koji izravno reguliraju funkciju jajnika.
Jajnik
Razvija folikule i jajne stanice, omogućuje ovulaciju te stvara estradiol, progesteron, androgene, inhibine i AMH.
Maternica kao ciljni organ
Estradiol potiče rast endometrija, a progesteron ga nakon ovulacije priprema za moguću implantaciju embrija.
Hipotalamus i pulsno lučenje GnRH-a
GnRH je kratki peptidni hormon koji se iz hipotalamusa otpušta u portalnu cirkulaciju između hipotalamusa i hipofize. Ključna značajka njegova djelovanja jest pulsno lučenje.
Ako bi GnRH bio trajno prisutan u jednakoj koncentraciji, receptori hipofize postupno bi postali manje osjetljivi i lučenje gonadotropina bi se smanjilo. Upravo zato normalna reproduktivna funkcija zahtijeva izmjenične pulsove GnRH-a i razdoblja između njih.
Učestalost i amplituda pulsova nisu jednake tijekom cijeloga ciklusa. Promjene ritma GnRH-a utječu na odnos lučenja LH-a i FSH-a te omogućuju prijelaz iz folikularne u ovulacijsku i lutealnu fazu.
Zašto su pulsovi GnRH-a važni
Brži pulsovi GnRH-a snažnije podupiru lučenje LH-a, dok sporiji ritam relativno više pogoduje lučenju FSH-a. Ritam se mijenja pod utjecajem estradiola, progesterona i neuronskih regulatora hipotalamusa.
Prekid ili usporavanje pulsnog lučenja može se javiti kod izrazitog energetskog manjka, nagloga mršavljenja, poremećaja hranjenja, intenzivnog sportskog treninga, kroničnog stresa i nekih sistemskih bolesti. Posljedica može biti hipotalamička amenoreja i anovulacija.
Kisspeptin i neuronska kontrola GnRH-a
GnRH neuroni ne djeluju izolirano. Njihovu aktivnost regulira mreža neurona i neurotransmitera koji povezuju reprodukciju s razvojem, metabolizmom, stresom i okolinom.
Posebno važnu ulogu ima kisspeptin, snažan poticatelj lučenja GnRH-a. Kisspeptinski neuroni sudjeluju u pokretanju puberteta, održavanju pulsnog lučenja GnRH-a i nastanku preovulacijskog LH vala.
Dio kisspeptinskih neurona djeluje unutar mreže koja uključuje neurokinin B i dinorfin. Ta se mreža često označava kraticom KNDy i smatra se važnim generatorom ritma GnRH-a.
Hipofiza i gonadotropini
Prednji režanj hipofize sadrži gonadotropne stanice koje na GnRH odgovaraju stvaranjem i oslobađanjem FSH-a i LH-a. Oba hormona građena su od zajedničke alfa-podjedinice i specifične beta-podjedinice koja određuje njihovo biološko djelovanje.
FSH i LH ne djeluju jednako na sve stanice jajnika. Njihova raspodjela prati funkcionalnu podjelu između teka i granuloza stanica folikula.
FSH
Djeluje ponajprije na granuloza stanice, potiče rast folikula, aktivnost aromataze i pretvorbu androgena u estrogene.
LH
Djeluje ponajprije na teka stanice, potiče stvaranje androgena te kasnije pokreće ovulaciju i luteinizaciju folikula.
Inhibin B
Stvaraju ga granuloza stanice rastućih folikula i selektivno smanjuje lučenje FSH-a u folikularnoj fazi.
Inhibin A
Stvara ga ponajprije žuto tijelo i sudjeluje u regulaciji FSH-a tijekom lutealne faze.
Model dviju stanica i dvaju gonadotropina
Stvaranje estradiola u folikulu zahtijeva suradnju teka i granuloza stanica te zajedničko djelovanje LH-a i FSH-a.
Teka stanice i LH
Pod utjecajem LH-a teka stanice iz kolesterola stvaraju androgene, ponajprije androstendion i testosteron.
Granuloza stanice i FSH
FSH potiče enzim aromatazu, koja androgene iz teka stanica pretvara u estron i estradiol.
Rastući folikul
Kako folikul sazrijeva, granuloza stanice postaju brojnije i stvaraju sve više estradiola i inhibina B.
Dominantni folikul
Folikul s najvećom osjetljivošću na FSH nastavlja rast i pri nižoj koncentraciji FSH-a, dok ostali folikuli postupno propadaju.
Početak menstrualnog ciklusa
Menstrualni ciklus započinje prvim danom menstruacijskog krvarenja. Propadanjem žutog tijela iz prethodnog ciklusa smanjuju se koncentracije progesterona, estradiola i inhibina A.
Slabljenjem njihove negativne povratne sprege postupno raste lučenje FSH-a. Taj blagi porast FSH-a potiče skupinu malih antralnih folikula na nastavak rasta.
Folikuli stvaraju estradiol i inhibin B. Kako njihove koncentracije rastu, FSH se ponovno smanjuje. Folikul koji je najosjetljiviji na FSH postaje dominantan, dok se razvoj ostalih zaustavlja.
Negativna povratna sprega
U najvećem dijelu menstrualnog ciklusa hormoni jajnika djeluju negativnom povratnom spregom. To znači da porast estradiola, progesterona i inhibina smanjuje aktivnost hipotalamusa i hipofize.
U ranoj i srednjoj folikularnoj fazi porast estradiola i inhibina B smanjuje FSH. Time se ograničava broj folikula koji mogu nastaviti sazrijevanje i najčešće omogućuje razvoj samo jednog dominantnog folikula.
U lutealnoj fazi progesteron, estradiol i inhibin A smanjuju lučenje GnRH-a i gonadotropina te sprječavaju započinjanje novoga ovulacijskog vala unutar istog ciklusa.
Hormonska ravnoteža ne znači stalne vrijednosti
Uredna hormonska regulacija nije stanje u kojem su hormoni stalno jednaki. Naprotiv, normalan ciklus obilježen je preciznim porastima i padovima GnRH-a, FSH-a, LH-a, estradiola i progesterona.
Zato se hormonski nalaz uvijek mora tumačiti prema danu ciklusa i kliničkom pitanju. Vrijednost koja je očekivana neposredno prije ovulacije može biti neuobičajena na početku ciklusa ili u lutealnoj fazi.
Pozitivna povratna sprega i LH val
Pred kraj folikularne faze dominantni folikul stvara visoku koncentraciju estradiola. Kada je estradiol dovoljno visok tijekom odgovarajućeg vremena, njegovo djelovanje na hipotalamus i hipofizu mijenja se iz negativnoga u pozitivno.
Nastaje snažno povećanje lučenja LH-a, poznato kao LH val. Manji porast može se javiti i u lučenju FSH-a, ali ga ograničavaju inhibini koje stvara folikul.
LH val pokreće završno sazrijevanje jajne stanice, nastavak mejotičke diobe, promjene stijenke folikula i njegovo pucanje. Ovulacija se najčešće događa približno 24 do 36 sati nakon početka LH vala.
Što pokreće LH val
Zreli dominantni folikul
Folikul mora dosegnuti odgovarajući stupanj razvoja i imati dovoljan broj aktivnih granuloza stanica.
Trajno visok estradiol
Nije dovoljan samo kratki porast estradiola; visoka koncentracija mora potrajati kako bi se aktivirala pozitivna povratna sprega.
Osjetljiva hipofiza
Prethodno djelovanje GnRH-a i estradiola priprema hipofizu za snažan odgovor lučenjem LH-a.
Aktivacija GnRH neurona
Hipotalamička mreža, uključujući kisspeptinske neurone, pojačava signal koji pokreće preovulacijski val.
Ovulacija i nastanak žutog tijela
Nakon pucanja folikula jajna stanica okružena stanicama kumulusa izlazi iz jajnika i ulazi u područje jajovoda. Preostale teka i granuloza stanice mijenjaju svoju strukturu i funkciju te stvaraju žuto tijelo.
Pod utjecajem LH-a žuto tijelo stvara progesteron, estradiol i inhibin A. Progesteron pretvara proliferativni endometrij u sekretorni endometrij, koji postaje pogodniji za prihvat i prehranu ranog embrija.
Ako ne dođe do trudnoće, funkcija žutog tijela postupno slabi. Pad progesterona i estradiola uzrokuje razgradnju funkcionalnog sloja endometrija i početak nove menstruacije.
Što se događa ako nastane trudnoća
Nakon oplodnje i početka implantacije stanice ranog trofoblasta stvaraju humani korionski gonadotropin, hCG. Taj hormon djeluje na LH receptore žutog tijela i održava njegovo stvaranje progesterona u ranoj trudnoći.
Progesteron održava sekretorni endometrij i sprječava menstruacijsko krvarenje. Kako se posteljica razvija, postupno preuzima stvaranje sve većih količina progesterona i estrogena.
Tijekom trudnoće visoke koncentracije ovarijskih i placentnih hormona snažno koče os hipotalamus–hipofiza–jajnik, zbog čega nema novoga sazrijevanja folikula i ovulacije.
Povratne sprege tijekom ciklusa
Rana folikularna faza
Pad progesterona i estradiola uklanja negativnu povratnu spregu te omogućuje porast FSH-a i novi val folikularnog razvoja.
Srednja folikularna faza
Estradiol i inhibin B smanjuju FSH, čime se podupire selekcija dominantnog folikula.
Kasna folikularna faza
Trajno visok estradiol aktivira pozitivnu povratnu spregu i pokreće preovulacijski LH val.
Lutealna faza
Progesteron, estradiol i inhibin A ponovno uspostavljaju snažnu negativnu povratnu spregu.
Kada os ne djeluje uredno
Poremećaj se može javiti na bilo kojoj razini osi. Posljedice mogu uključivati odgođeni pubertet, neredovite menstruacije, anovulaciju, amenoreju, hiperandrogenizam, neplodnost ili prerani gubitak ovarijske funkcije.
Hipotalamički poremećaj
Smanjeno pulsno lučenje GnRH-a dovodi do niskih ili neprikladno normalnih vrijednosti FSH-a i LH-a te smanjene ovarijske aktivnosti.
Poremećaj hipofize
Tumori, oštećenja ili hiperprolaktinemija mogu ometati lučenje gonadotropina i zaustaviti ovulaciju.
Ovarijski poremećaj
Kod smanjene ovarijske funkcije slabi negativna povratna sprega, pa FSH raste u pokušaju poticanja folikula.
PMOS
Poremećena folikulogeneza, hiperandrogenizam i promijenjena gonadotropna regulacija mogu održavati kroničnu anovulaciju.
Hiperprolaktinemija
Povišeni prolaktin može kočiti hipotalamičko lučenje GnRH-a i smanjiti FSH i LH.
Poremećaji štitnjače
Hormoni štitnjače i promjene TRH-a i prolaktina mogu neizravno mijenjati ciklus i ovulaciju.
Mjesto poremećaja može se naslutiti iz hormonskog obrasca
Niske vrijednosti estradiola uz niske ili neprikladno normalne vrijednosti FSH-a i LH-a mogu upućivati na hipotalamički ili hipofizni uzrok. Niski estradiol uz povišeni FSH češće govori u prilog smanjenoj ovarijskoj funkciji.
Takvi obrasci nisu samostalna dijagnoza. Moraju se povezati s dobi, menstrualnim ciklusima, simptomima, trudnoćom, lijekovima, ultrazvučnim nalazom i drugim laboratorijskim pokazateljima.
Promjene osi tijekom života
U djetinjstvu je aktivnost osi hipotalamus–hipofiza–jajnik relativno niska. U pubertetu se postupno povećava pulsno lučenje GnRH-a, najprije tijekom noći, a zatim tijekom cijeloga dana. Posljedično rastu FSH, LH i estradiol te započinje razvoj sekundarnih spolnih obilježja i menstruacija.
U prvim godinama nakon menarhe os još sazrijeva, pa su anovulacijski i nepravilni ciklusi češći. Tijekom reproduktivne dobi uobičajeno se uspostavlja pravilan ciklički obrazac.
S približavanjem menopauzi smanjuje se broj folikula, a slabi i stvaranje inhibina B. FSH postupno raste, ciklusi postaju promjenjivi, a ovulacije neredovitije. Nakon menopauze ovarijska proizvodnja estradiola i progesterona trajno je niska, dok su FSH i LH povišeni zbog gubitka negativne povratne sprege.
Povezane teme
Os hipotalamus–hipofiza–jajnik pruža temelj za razumijevanje menstrualnog ciklusa, ovulacije, hormonskih nalaza i poremećaja plodnosti.
Reprodukcijska endokrinologija
Pregled hormona i endokrinih sustava koji upravljaju reproduktivnim zdravljem žene.
Ženski spolni hormoni
FSH, LH, estradiol, progesteron, prolaktin, androgeni, AMH i drugi hormoni važni za reprodukciju.
Hormonska regulacija menstrualnog ciklusa
Promjene hormona tijekom folikularne faze, ovulacije, lutealne faze i menstruacije.
Hormonska regulacija ovulacije
Od razvoja dominantnog folikula i porasta estradiola do LH vala i oslobađanja jajne stanice.
Poremećaji ovulacije i anovulacija
Kako poremećaji hipotalamusa, hipofize i jajnika mogu dovesti do neredovite ili odsutne ovulacije.
Hormonski status u obradi neplodnosti
Kada se određuju pojedini hormoni i zašto se nalazi tumače prema danu ciklusa i kliničkom pitanju.
Kada posumnjati na poremećaj hormonske osi
Neredovite ili odsutne menstruacije, izostanak ovulacije, galaktoreja, nagle promjene tjelesne težine, izražen hiperandrogenizam, simptomi bolesti štitnjače ili znakovi smanjene ovarijske funkcije mogu zahtijevati ciljanu hormonsku obradu.
Napomena: Sadržaj na ovoj stranici služi informiranju i edukaciji te ne može zamijeniti pregled, dijagnozu ni individualni savjet liječnika. Hormonski nalazi tumače se prema dobi, danu menstrualnog ciklusa, simptomima, lijekovima, ultrazvučnom nalazu i cjelokupnoj kliničkoj slici.