Hormonska veza između mozga i jajnika

Reproduktivna funkcija žene ovisi o stalnoj komunikaciji između hipotalamusa, hipofize i jajnika. Ta funkcionalna cjelina omogućuje razvoj folikula, stvaranje spolnih hormona, ovulaciju i cikličke promjene endometrija.

Hipotalamus prima informacije iz središnjega živčanog sustava i cijelog organizma. Na njegovu aktivnost utječu dob, san, stres, energetska raspoloživost, tjelesna masa, prehrana, tjelesna aktivnost i kronične bolesti. Reprodukcijska os tako povezuje plodnost s općim stanjem organizma.

Kako je organizirana reproduktivna os

Hipotalamus pulsno oslobađa gonadotropin-oslobađajući hormon, GnRH. GnRH portalnom cirkulacijom dolazi do prednjeg režnja hipofize i potiče stvaranje folikulostimulirajućeg hormona, FSH-a, i luteinizirajućeg hormona, LH-a.

FSH i LH djeluju na stanice jajnika, dok estradiol, progesteron i inhibini iz jajnika povratno mijenjaju aktivnost hipotalamusa i hipofize. Os zato nije jednosmjeran put, nego sustav neprekidnog primanja, prijenosa i prilagođavanja hormonalnih signala.

Zašto se GnRH luči u pulsovima

Ključno svojstvo GnRH-a nije samo njegova koncentracija nego i način lučenja. GnRH se oslobađa u kratkim, ponavljajućim pulsovima koji održavaju osjetljivost gonadotropnih stanica hipofize i omogućuju pravilno stvaranje FSH-a i LH-a.

Kada je stimulacija GnRH receptorâ dugotrajna i kontinuirana, receptori hipofize postupno postaju manje osjetljivi, a lučenje gonadotropina slabi. Ovaj fiziološki mehanizam ujedno objašnjava zašto se kontinuirano djelovanje agonista GnRH-a može medicinski koristiti za privremeno potiskivanje funkcije reproduktivne osi.

Učestalost i amplituda pulsova mijenjaju se tijekom ciklusa. Na njihov ritam utječu estradiol, progesteron i neuronski regulatori hipotalamusa, pa se reproduktivna os ponaša kao dinamičan biološki sustav, a ne kao jednostavan prekidač.

Kisspeptin i KNDy mreža

GnRH neuroni ne djeluju samostalno. Njihovu aktivnost regulira neuronska mreža koja reprodukciju povezuje s pubertetskim razvojem, metabolizmom, energetskom raspoloživošću, stresom i djelovanjem spolnih hormona.

Kisspeptin je jedan od najvažnijih poticatelja GnRH neurona. Sudjeluje u pokretanju puberteta, održavanju pulsnog lučenja GnRH-a i aktivaciji neuroendokrinih događaja koji prethode ovulaciji.

U hipotalamusu kisspeptinski neuroni djeluju zajedno s neurokininom B i dinorfinom. Ta se regulatorna mreža označava kraticom KNDy i ima važnu ulogu u stvaranju i vremenskom usklađivanju GnRH pulsova.

Kako hipofiza prenosi signal jajniku

Prednji režanj hipofize sadrži gonadotropne stanice koje na pulsove GnRH-a odgovaraju stvaranjem i oslobađanjem FSH-a i LH-a. Odgovor hipofize ovisi o ritmu GnRH-a, ali i o povratnom djelovanju estradiola, progesterona i inhibina.

FSH potiče rast i funkciju folikula, osobito granuloza stanica, te sudjeluje u stvaranju estradiola. LH djeluje pretežno na teka stanice, podupire stvaranje androgenih prekursora, a njegov preovulacijski val pokreće završno sazrijevanje jajne stanice i ovulaciju.

Odgovor jajnika nije uvijek jednak. Ovisi o broju i razvojnom stadiju folikula, dobi žene, ovarijskoj rezervi i osjetljivosti ovarijskih stanica na gonadotropine. Detaljan slijed tih događaja opisan je na stranici Hormonska regulacija ovulacije.

Negativna i pozitivna povratna sprega

U najvećem dijelu ciklusa estradiol, progesteron i inhibini djeluju negativnom povratnom spregom. Porast njihovih koncentracija ograničava daljnje lučenje GnRH-a i gonadotropina te održava sustav unutar odgovarajućeg funkcionalnog raspona.

Pred kraj folikularne faze dovoljno visoka i održana koncentracija estradiola privremeno aktivira pozitivnu povratnu spregu. Hipotalamus i hipofiza tada pojačavaju signal, nastaje preovulacijski LH val i pokreću se završni događaji koji vode ovulaciji.

Nakon ovulacije progesteron usporava frekvenciju GnRH pulsova i, zajedno s estradiolom i inhibinom A, ponovno uspostavlja dominantnu negativnu povratnu spregu.

Što može poremetiti aktivnost osi

Poremećaj se može pojaviti na bilo kojoj razini osi. Energetski manjak, naglo mršavljenje, intenzivna tjelesna aktivnost, psihološki stres i neke kronične bolesti mogu smanjiti hipotalamički pogon GnRH-a. Posljedica mogu biti niski ili neprikladno normalni FSH i LH, smanjena proizvodnja estradiola, anovulacija i amenoreja.

Poremećaji hipofize i hiperprolaktinemija mogu ometati prijenos signala prema jajniku. Poremećaji štitnjače mogu mijenjati ciklus izravnim i neizravnim hormonalnim mehanizmima. Kada je primarno oslabljena funkcija jajnika, smanjuje se ovarijska povratna sprega pa FSH raste u pokušaju snažnijeg poticanja folikula.

PMOS predstavlja drukčiji, složeniji obrazac u kojem se isprepliću promijenjena folikulogeneza, hiperandrogenizam, metabolički čimbenici i poremećena neuroendokrina regulacija.

Kako se procjenjuje razina poremećaja

U obradi izostanka menstruacije ili ovulacije odnos estradiola, FSH-a i LH-a može pomoći u procjeni nalazi li se poremećaj pretežno na središnjoj razini ili u jajniku. Nizak estradiol uz niske ili za stupanj hipoestrogenizma neprikladno normalne vrijednosti FSH-a i LH-a može upućivati na hipotalamički ili hipofizni uzrok.

Nizak estradiol uz povišeni FSH češće govori u prilog oslabljenoj funkciji jajnika i gubitku negativne povratne sprege. Kod nekih ovulacijskih poremećaja vrijednosti nisu izrazito niske ni visoke, pa laboratorijski nalaz sam po sebi ne može odrediti uzrok.

Prije tumačenja amenoreje potrebno je isključiti trudnoću. Ovisno o kliničkoj slici, obrada može uključivati estradiol, FSH, LH, prolaktin, TSH, androgene, ultrazvučni pregled i druge ciljane pretrage. Nalazi se povezuju s dobi, ciklusima, simptomima, lijekovima i cjelokupnom kliničkom slikom.

Kako se os mijenja tijekom života

Aktivnost reproduktivne osi nije jednaka u svim životnim razdobljima. U djetinjstvu je relativno utišana. Početkom puberteta povećava se pulsno lučenje GnRH-a, najprije izraženije tijekom noći, a zatim i tijekom dana. Posljedično rastu FSH, LH i estradiol te započinje razvoj sekundarnih spolnih obilježja i menstruacijskih ciklusa.

U prvim godinama nakon menarhe neuroendokrina regulacija još sazrijeva, pa su nepravilni i anovulacijski ciklusi češći. Tijekom reproduktivne dobi os najčešće uspostavlja ponavljajući ciklički obrazac.

S približavanjem menopauzi smanjuje se broj ovarijskih folikula i slabi njihova povratna sprega. FSH raste, ciklusi postaju promjenjivi, a ovulacije neredovitije. Nakon menopauze ovarijska proizvodnja estradiola i progesterona ostaje niska, dok su FSH i LH povišeni.