Ekološki čimbenici i rak dojke
Pojavnost karcinoma dojke oscilira i više nego pet puta u različitim zemljama svijeta. Potomci migrantica, koje dolaze iz zemalja s niskom stopom karcinoma dojke, stječu već nakon treće generacije višestruko povišeni rizik za nastanak karcinoma dojke koji odgovara novoj zemlji. Ovo nesumnjivo upućuje na utjecaj ekoloških čimbenika i stila življenja na etiologiju karcinoma dojke.
Udio genetskog opterećenja, kao i točan udio ekoloških čimbenika je u većini slučajeva karcinoma dojke veoma teško ustanoviti. Sigurni genetski, odnosno reprodukcijski rizični čimbenici su nasljedna mutacija tumorskog supresorskog gena BRCA1 i BRCA2 (oko 5% svih pacijentica s karcinomom dojke), srodnici prvog reda s karcinomom dojke, osobito prije 40. godine života, starost prilikom prve menstruacije kao i u vrijeme nastupanja menopauze, ukupno trajanje reprodukcijskog perioda, starost kod prve i broj iznesenih trudnoća, kao i pretilost u postmenopauzi.
Najsigurniji rizični čimbenik kod sporadičnog karcinoma dojke je duljina ekspozicije prema endogenim estrogenima tijekom života, odnosno prosječna razina koncentracije estrogena i broj menstruacijskih ciklusa tijekom života. Ekološki čimbenici moduliraju rizik nastanka karcinoma dojke širom svijeta za faktor 5 do 10.
Najznačniji ekološki čimbenik, koji utječe na nastanak karcinoma dojke - kako protektivnog, tako i visoko rizičnog karaktera je prehrana. Pri tome bitnu ulogu igraju ukupan energetski unos, tjelesna aktivnost, dodatak antioksidativnih tvari, kao i fitoestrogena prehrani. Daleko manji značaj, kao i nestalan utjecaj na nastanak karcinoma dojke ima izloženost halogeniranim ugljikovodicima (klor-organski pesticidi kao DDT i njegovi metaboliti, dioksini i sl.). Utjecaj pušenja na nastanak karcinoma dojke je u studijama oprečan i nestalan.
Alkohol
Dobro je potvrđen rizik u nastanku karcinoma dojke. Eksperimentalno pojačava staničnu proliferaciju, kao i broj estrogenskih receptora (ER alpha) u tumorskim stanicama, pa je pretpostavljeni mehanizam djelovanja porast razine endogenih estrogena. Usporedo s manjkom folne kiseline, unos alkohola već od < / = 4 g na dan povisuje rizik nastanka karcinoma dojke za 33% i unos alkohola > 4 g na dan za gotovo 60%. Alkohol povisuje rizik nastanka karcinoma dojke osobito u kombinaciji s hormonskom estrogenskom terapijom, pri čemu glavnu ulogu igra značajno povišenje razine estrogena.
Kada su u pitanju proteini, ne postoje podaci koji bi govorili da proteini sami, osim u sklopu hiperkalorijskog prekomjernog unosa hrane predstavljaju rizični čimbenik u nastanku karcinoma dojke. Suprotno tome, ispitivanja pokazuju da prilikom pečenja, roštiljanja i kuhanja proteinskih namirnica, osobito na temperaturama iznad 180° C, u ovisnosti od proteinskog sastava, visine temperature i trajanja procesa pripremanja hrane nastaju visoko kancerogeni heterociklični amini (MelQ, IQ, PhIP) koji relativno specifično povisuju rizik nastanka karcinoma dojke, prostate i debelog crijeva. Rezultati studija govore o znakovitoj korelaciji između koncentracije heterocikličnih amina, konzumiranja mesa i rizika ovih oboljenja. Osobiti značaj heterocikličnih amina u etiologija karcinoma dojke nalazi se u homozigotnih nositeljica His/His alela na poziciji 213 enzima sulfotransferaze 1A.
Masti
Uloga masti kao rizičnog čimbenika u nastanku karcinoma dojke se tumači se oprečno. U velikim internacionalnim epidemiološkim studijama nađen je znakovit i stalan odnos između uporabe zasićenih masti i pojavnosti karcinoma dojke. Nasuprot tome, rezultati prospektivne kohortne studije provedene u zapadnim zemljama ne pokazuju povišeni rizik nastanka karcinoma dojke u zapadnjakinja srednje životne dobi. Pri tome nije isključeno da prekomjeran energetski unos u vrijeme djetinjstva i adolescencije može biti povezan s povišenim rizikom nastanka karcinoma dojke.
Osim toga, prekomjeran unos kalorija u djetinjstvu potiče raniju produkciju estrogena i raniju pojavu prve menstruacije, što predstavlja siguran rizični čimbenik. U usporedbi s javljanjem prve menstruacije u dobi od 15 godina, svaka godina prijevremene pojave menarche povisuje rizik nastanka karcinoma dojke za 20%. Osim toga tjelesna težina jedne žene (prehrana, manje kretanja, čimbenici rasta) pozitivno korelira s rizikom nastanka karcinoma dojke.
Uloga pojedinih masnih kiselina je također tema intenzivnih znanstvenih istraživanja. Naše sadašnje spoznaje govore u prilog tomu da je unos nezasićenih masnih kiselina iz maslinovog ulja u kombinaciji s prehranom bogatom povrćem i voćem (mediteranska dijeta) - usprkos povišenom unosu masnoće, povezana s niskim rizikom nastanka karcinoma dojke. Tako rizik nastanka karcinoma dojke opada za nekih 2% kod substitucije zasićenih masnih kiselina s mono-nezasićenim masnim kiselinama, i čak 13% kod zamjene zasićenih masnih kiselina s polinezasićenim masnim kiselinama. Izgleda da premenopauzalno povišeni indeks tjelesne mase (BMI) djeluje više zaštitno, dok je povišeni BMI u postmenopauzalnom razdoblju života, zbog pojačane aromatizacije androgena u estrogene u masnom tkivu, povezan s povišenim rizikom nastanka karcinoma dojke. Za svakih 5 kilograma dobivenih u postmenopauzi rizik nastanka karcinoma dojke raste za 17%.
Voće i povrće
Rezultati epidemioloških studija ukazuju da je smanjeni unos povrća povezan s povišenim rizikom nastanka karcinoma dojke. Mnogobrojne studije pokazuju da niz sekundarnih biljnih tvari / fitokemikalija (phytochemicals) ispoljava zaštitni učinak u nastanku karcinoma dojke. Nizak sadržaj karotenoida, kao i folne kiseline u prehrani siguran je rizični čimbenik u nastanaku karcinoma dojke. Povišeni unos glukozinolata, kao i fitoestrogena (lignani, izoflavonoidi) potiče aktivnost detoksificirajućih Phase I-I-Enzyme ispoljavajući svoj zaštitni učinak.
Vrlo je moguće da je obavljanje pojedinih zanimanja povezano s povišenim rizikom nastanka karcinoma dojke. Pregled 115 studija pokazuje povišeni rizik od nastanka karcinoma dojke u žena u farmaceutskoj industriji, kao i kod kozmetičkih zanimanja. Noćni rad, odnosno noćna smjena izgleda da također povisuje rizik nastanka karcinoma dojke. Nasuprot tomu zanimanja sa značajnijom tjelesnom aktivnošću su nasuprot sjedećim zanimanjima, povezana s nižim rizikom nastanka ove bolesti.
Jedan od najznačajnih čimbenika u nastanka karcinoma dojke je duljina izloženosti žljezdanog epitela dojke i tkiva koje ga okružuje estrogenima. Egzogene tvari, koji na staničnoj razini pokazuju estrogensko djelovanje, označavaju se kao ksenoestrogeni. U ovu skupinu ubrajamo različite pesticide.
Pesticidi
Pesticidi kao što su klorirani spojevi ugljikovodika, ostvaruju u interakciji s hormonskim receptorima djelovanja slična hormonskim. Mnoge od ovih tvari posjeduju ne samo estrogensko, već i antiestrogensko djelovanje i mogu djelovati na različitim mjestima u hormonskoj regulaciji. Osim toga imaju izravno štetno djelovanje na DNA. Na ovaj način djeluju poliklorirani bifenili (PCB) i DDT - kao agonisti na estrogenskom receptoru. Osim toga je PCB u stanju razviti tkivno-specifično antiestrogensko djelovanje. DDE (metabolitski produkt razgradnje DDT) ostvaruje antiandrogeno djelovanje izravnom interakcijom s androgenim receptorom. U procjeni kakav utjecaj ove tvari imaju na nastanak karcinoma dojke, mora se uzeti u obzir utječu li ove tvari i na koji način, na ukupno estrogensko djelovanje u određenoj životnoj dobi.
U tkivu dojke, odnosno u iscjetku iz dojki kod pacijentica s karcinomom dojke, u pojedinim studijama pronađene su statistički znakovito više koncentracije DDT, DDE, HCB i nekih PCB u odnosu na kontrolnu skupinu pacijentica. Na osnovi djelovanja ovih tvari - koje je slično estrogenskom djelovanju, raspravlja se o porastu pojavnosti karcinoma dojke. Novije studije ipak govore više u prilog tomu, da je ovaj utjecaj od sekundarnog značaja u tumorskoj genezi. Glavni put unosa ksenoestrogena je prehrana. Prosječna prehrana u zapadnim industrijskim zemljama sadrži daleko više prirodnih ksenoestrogena i ksenoantiestrogena, nego onih industrijskog podrijetla.
Stavovi znanstvenika se u pogledu utjecaja ksenoestrogena na nastanak karcinoma dojke razlikuju, a većina se slaže da pesticidi s estrogenskim djelovanjem uneseni prehrambenim putem ne igraju odlučujuću ulogu u ukupnoj estrogenskoj ekspozicije kod jedne žene i stoga veoma malo utiču na nastanak karcinoma dojke. Svakako je za naglasiti nedostatak dosadašnjih studija: niti je proučavana ekspozicija pesticidima za vrijeme kritičnog perioda razvitka dojke (djetinjstvo, pubertet), niti ukupna kumulacija pesticida tijekom života.
Općenito, svaka vrsta ionizirajućeg zračenja može izazvati rast tumora u tkivu osjetljivom na ionizirajuće zračenje. Karcinom dojke spada u one oblike karcinoma, kod kojih zvanično postoji rizik indukcije djelovanjem ionizirajućeg zračenja. Pri tome su najznačajniji čimbenici nastanka bolesti starost prilikom ekspozicije i rađanje. Ionizirajuće zračenje je kod žena koje nisu rodile, starosne dobi ispod 19 godina siguran rizični čimbenik u nastanku karcinoma dojke, dok ovaj učinak izostaje kod osoba koje su već jednom rodile ili dojile. Nakon 40. godine života, rizik nastanka karcinoma dojke uslijed djelovanja ionizirajućeg zračenja postaje veoma nizak.
Pušenje
Epidemiološke studije koje su istraživale utjecaj pušenja na nastanak karcinoma dojke nisu dale jednoznačne rezultate. Tako se u različitim studijama raspravlja obrnuta, nikakva i pozitivna korelacija u odnosu na rizik nastanka karcinoma dojke. Pušenje je povezano s prijevremenim nastupanjem menopauze, smanjenom pojavnošću endometrioze, karcinoma sluznice maternice i mioma. Ovi nalazi su sukladni niskim razinama estrogena kod žena koje puše u odnosu na nepušačice. Američke i kanadske studije pokazuju da odlučujuću ulogu u tome ima životna dob u kojoj žena počinje pušiti.
Rizik nastanka karcinoma dojke je povišen kod žena koje su započele pušiti prije 16. godine života. Ovi rezultati upućuju na toksične učinke koji se odigravaju na razini staničnog genoma u vrlo osjetljivoj, aktivnoj fazi dijeljenja stanica tijekom procesa rasta i razvitka dojke.
Vitamini i mikroelementi
U okviru mogućih zaštitnih čimbenika u nastanku karcinoma dojke raspravljaju se uloga vitamina C, vitamina A i karotenoida, zelja i kupusa, te biljnih namirnica bogatih vlaknima, kao i nezasićenih masnih kiselina, osobito u sastavu maslinovog ulja. Studija švicarskih znanstvenika o ulozi mikroelemenata i vitamina u prehrani na rizik nastanka karcinoma dojke ukazuje na drastično i značajno smanjenje ovog rizika od čak 80% kod prehrane bogate vitaminom C, a američke kolege također potvrđuju nalaze inverznog odnosa između unosa vitamina C i karcinoma dojke. Meta analiza daljnjih 9 studija ukazuje da je zaštitni učinak vitamina C na nastanka karcinoma dojke za očekivati već u dozi od 300 mg/dan.
Vitamin A, kao i provitamini: beta-karoten i karotenoidi snižavaju rizik nastanka karcinoma dojke. Rizik nastanka karcinoma dojke se gotovo dvostruko povisuje kod prehrane siromašne karotenoidima. Namirnice bogate vitaminom A su jetra, iznutrice, jaja, maslac, punomasno mlijeko. Namirnice bogate karotenoidima su krumpir, mrkva, dinja, špinat, breskve i marelice.
Derivati indol-3-karbinola i različite fitokemikalije koje se prije svega nalaze u različitim vrstama kupusa i zelja, posjeduju također zaštitni učinak protiv karcinoma dojke. Mogući mehanizam djelovanja je promjena metabolizma estrogena, pri čemu raste produkcija 2-OH estradiola u odnosu na 4-OH i 16-alfa-OH-estradiol. U ovu grupu namirnica ubrajaju se: brokule, kelj, bijeli i crveni kupus.
Povišeni unos namirnica bogatih vlaknima s udjelom od najmanje 20 g/dan, smanjuje rizik nastanka karcinoma dojke. Pretpostavljeni mehanizam djelovanja je smanjenje crijevne reapsorpcije estrogena (enterohepatična recirkulacija) putem biljnih vlakana. Pri tome, sve vrste namirnica bogate vlaknima nemaju jednak zaštitni učinak. Zeleno povrće kao i žitarice imaju najjači zaštitni učinak, dok je korjenasto povrće prije povezano s čak lagano povišenim rizikom za nastanak karcinoma dojke. Namirnice koje se preporučuju su: pšenične klice, raženikruh, zobene pahuljice, bijeli grah.
Studije iz Španjolske i Grčke pokazuju da porastom udjela maslinovog ulja u prehrani opada rizik obolijevanja od karcinoma dojke. Nije jasno da li se ova zasluga pripisuje nezasićenim masnim kiselinama iz maslinovog ulja ili kompleksnom djelovanju koje obuhvaća snaženje funkcije žučnjaka, snižavanje egzokrine sekrecije pankreasa kao i sekrecijske funkcije želuca. Raspravlja se i o mehanizmima koji obuhvaćaju modifikaciju produkcije inflamatornih citokina.
U razmatranja nastanka sporadičnih (ne-nasljednih) oblika karcinoma dojke, koje čine 90 - 95% svih slučajeva oboljenja znakovitu ulogu igraju:
- visok unos kalorija (šećeri, masnoće, proteini) tijekom djetinjstva uz nizak utrošak energije, što vodi ubrzanom rastu, pretilosti tijekom djetinjstva i adolescencije i ranoj pojavi prve menstruacije;
- uporaba alkohola;
- nizak sadržaj povrća i biljnih vlakana u prehrani;
- izloženost ionizirajućem zračenju prije 40. godine života;
- pušenje prije 16. godine starosti i
- najznačajniji biološki čimbenik u nastanku karcinoma dojke je sigurno trajanje ekspozicije endogenim i egzogenim estrogenima tijekom života.
Kao mogući zaštitni čimbenicirazmatraju se vitamin C i A, karotenoidi, povrće kao što je zelje i kupusnjače, te biljne namirnice bogate vlaknima, kao i nezasićene masne kiseline iz maslinovog ulja.
dr. Vesna Harni