Metformin u sindromu policističnih jajnika i neplodnost
Utječe li metformin na odgovor jajnika na gonadotropine u postupku in vitro fertilizacije kod pacijentica sa sindromom policističnih jajnika i smanjenom ovarijskom rezervom?
Sindrom policističnih jajnika najčešći je endokrinološki poremećaj kod žena s oligo-anovulacijom. Razmak između mjesečnica tipično je veći od 35 dana, većina žena ima kliničke ili laboratorijske dokaze hiperandrogenizma, a ultrazvučno nalaz policističnih jajnika. Pacijentice s PCOS-om često su neplodne, što je rezultat rijetkih ovulacija.
U većini slučajeva, trudnoća se može postići uspostavljanjem ovulacije, ali neke pacijentice zahtijevaju naprednije postupke potpomognute oplodnje. U takvim slučajevima, stimulacija nije uvijek lagana. Pacijentice mogu polagano reagirati na stimulaciju, a ukoliko je netko nestrpljiv ili povećava dozu lijekova, rizik od sindroma ovarijske hiperstimulacije (OHSS) je velik. Druge pacijentice imaju eksplozivan odgovor od početka stimulacije, što ih također stavlja pod rizik od OHSS-a.
Metformin se obično daje kao adjuvantna terapija tijekom postupka medicinski potpomognute oplodnje da bi ispravio podležeći metabolički problem. Ova rutinska praksa, međutim, nije poduprta dokazima, iako neki izvještavaju da metformin može poboljšati odgovor na stimulaciju. Nađeno je da smanjuje rizik od OHSS-a, pa već samim tim može poboljšati uspjeh IVF-a.
Međutim, metrformin može uskratiti odgovor na gonadotropine, što je neželjeni učinak kod pacijentica koje su low-responderi. Cilj ovog istraživanja bio je da procijeni kako metformin utječe na odgovor na stimulaciju u žena koje imaju PCOS i koje su low-responderi, a u postupku su IVF-a.
Istraživanje je randomizirano, placebo-kontrolirano. Dijagnoza PCOS-a postavljena je prema rotterdamskim kriterijima. Pacijentice su identificirane kao low-responderi ako su starije reprodukcijske dobi (starije od 35 godina) ili imaju povećanu bazalnu razinu FSH (veća od 10 IU/L). Studija je završena ranije, nakon što je upisano 88 žena, jer je u medjuvremenu uočeno negativno djelovanje metformina.
Sve pacijentice imale su isti terapijski protokol. Uz gonadotropine, pacijentice su primale metformin ili placebo sličnog izgleda. Osnovna obilježja bila su dobro usklađena. U grupi s metforminom više ciklusa je bilo obustavljeno zbog lošeg odgovora (hazard ratio-HR 1.52; 95% confidence interval-CI 0.96-2.21). Rizik slabog odgovora bio je također veći u metforminskoj grupi (HR 1.63; 95% CI, 1.08-2.41). U metforminskoj skupini korišteno je više gonadotropina, dobiveno manje folikula, prikupljeno manje jajnih stanica i bila niža vršna vrijednost estradiola. Implantacija, trudnoće i broj porođaja bili su slični.
Poremećaj metabolizma glukoze često je pridružen uz PCOS. Rizik za dijabetes melitus raste nekoliko puta, a mnoge žene s PCOS-om imaju oštećenu toleranciju glukoze ili inzulinsku rezistenciju. Većina pacijentica s PCOS-om ima povišenu bazalnu i stimuliranu razinu inzulina. Inzulin služi kao faktor rasta na razini jajnika i povećava stvaranje androgena u theca-stanicama. Androgeni stvoreni u theca stanicama služe kao prekursori za stvaranje estradiola, ali povećavaju osjetljivost granuloza stanica na FSH i imaju lokalno parakrino djelovanje.
Visoka lokalna razina androgena interferira s normalnim procesom folikulogeneze. Povećana osjetljivost granuloza stanica na FSH objašnjava zašto su neke žene hiper-responderi na stimulaciju. Korištenje metformina povezano je sa smanjenom sekrecijom inzulina i normalizacijom intraovarijskog parakrinog miljea. To može objasniti zašto je rizik pojačanog odgovora, hipererspondera, a onda i OHSS-a, smanjen njegovim korištenjem.
Nekoliko studija vrednovalo je dobrobit androgena kod poor-respondera podvrgnutih kontroliranoj ovarijskoj hiperstimulaciji. Androgeni efekt može se postići primjenom dehidroepiandrosteron-sulfata ili testosterona prije stimulacije, ili korištenjem luteinizirajućeg hormona ili inhibitora aromataze na početku kontrolirane ovarijske hiperstimulacije.
Ovi su rezultati obećavajući, ali čekaju se studije koje bi trebale potvrditi preliminarna otkrića. Kod pacijentica koje su low-responderi i imaju PCOS, metformin može smanjiti razinu intraovarijskih androgena na razinu koja nepovoljno djeluje na stimulaciju. Ovaj efekt može objasniti nalaze ove randomizirane studije.
Pacijentice s PCOS-om treba istestirati na metaboličke poremećaje. Ukoliko se nađe abnormalnost u metabolizmu glukoze, trebaju se preporučiti promjene životnoga stila i navika; ukoliko su takve promjene bezuspješne, treba koristiti metformin. Međutim, metformin se ne treba primjenjivati rutinski da bi se povećale šanse za začeće tijekom postupka potpomognute oplodnje, osim ako se smatra da su pacijentice pod povećanim rizikom za OHSS.
Fertility Sterility 2011; 96: 1128-1133