Tko će probuditi ubojicu tumora?

Jedno od najvažnijih oružja organizma u borbi protiv raka je p53, tumorski supresorski gen, "čuvar humanog genoma". Kod većine tumora dolazi upravo do mutacije i inaktivacije ovog supresorskog gena. Farmaceutski divovi su sada oduševljeni jer postoji mogućnost aktivacije istog. Nije bilo do sada mnogo molekula koje su bile na naslovnici časopisa. Godine 1993. je tumorski supresor p53 krasio naslovnicu prestižnog specijaliziranog časopisa Science, protein koji može spriječiti razvoj raka. Ako se pojave oštećenja u genetskom tkivu, p53 zaustavlja stanični ciklus i inducira molekularne mehanizme za popravak. Ako je kvar preveliki, p53 šalje stanicu na reparaciju ili izravno u njenu smrt. Njegovo djelovanje mu je donijelo naslov "čuvara genoma". Protein je postao nešto kao pop zvijezda među molekularnim majstorima u našem tijelu.

Zašto je karcinom unatoč tome i dalje među najčešćim uzrocima smrti? Zbog toga što se p53 može deaktivirati. U mnogim tumorima je gen za p53 (TP53) promijenjen. Mnoge mutacije uzrokuju naknadno preoblikovanje i inaktivaciju proteina. U drugim stanicama raka postoje molekule koje se aktiviraju i onesposobljuju protein za djelovanje. MDM2 je takva molekula. Ona se veže na p53 i osigurava inaktivaciju p53.

Nova nada za oživljavanje čuvara

Obnavljanje čuvara proteina je jedan od najvećih snova istraživača raka. Niti jedan drugi protein nije više proučavan u posljednjih nekoliko desetljeća. Ipak, unatoč svim naporima, ga još uvijek nisu uspjeli napravili za tržište. To se sada mijenja. Mnogi znanstvenici sada pokušavaju ojačati p53 da i dalje ostane aktivna. Kada bi se spriječilo molekule kao što je MDM2 da deaktiviraju tumorske supresore u tijelu, ostalo bi dovoljno proteina u stanici za uklanjanje tumorskih stanica.

Za sada je tako nešto bilo poznato samo iz studija na životinjama i stanicama. Nakon mnogih prepreka su sada i prva klinička ispitivanja u tijeku. Farmaceutski divovi Merck, Amgen, Novartis i Sanofi-Aventis su po prvi puta razvili inhibitore za testiranje na bolesnicima sa solidnim tumorima, malignim oboljenjima krvi ili multiplim mijelomom. Roche sada istražuje njihov vlastiti idasanutlin u fazi studije III. Tvrtka istražuje upotrebu inhibitora protiv AML (akutne mijeloične leukemije). Postoje rana klinička istraživanja koja ispituju inhibitor karcinoma prostate, multiplog mijeloma i limfoma.

Znanstvenici se nadaju da će imati uspjeha sa ovim pristupom kod neuroblastoma jer su tumori živčanog sustava najčešći uzrok smrti od raka kod djece. Unatoč terapiji još je uvijek slučaj da manje od polovice djece prežive.

Malo je bilo poznato o mogućim nuspojavama inhibitora. Kada su znanstvenici 2012. godine testirali blokator tumora masnog tkiva, broj određenih imunoloških stanica (neutrofilni granulociti) kod nekih bolesnika je opasno pao. Ukoliko nove aktivne tvari zadovolje očekivanja istraživača, vjerojatno će to biti prvi p53 lijekovi na tržištu.

Oporaviti p53 kada je promijenjen

Ali što je s vrstama raka gdje nema dovoljno aktivnog p53? Ako p53 mutira, taj pristup više ne pomaže. Zbog toga nekolicina laboratorija i istraživačkih skupina ima drugu strategiju: liječe p53 kada je promijenjen. To je teži put, ali bi mogao biti vrijedan truda. Kada se p53 protein mijenja mutacijom gubi ne samo svoju sposobnost da natjera bolesne stanice da počine samoubojstvo, nego izmijenjeni protein također može postati onkogen, što znači da može postati pokretač rasta raka koji promiče invaziju stanica raka, stvara metastaze ili nekontroliranu proliferaciju.

Rješenje bi bilo da se p53 vrati u svoj stari oblik te pronađe način na koji bi to bilo reverzibilno. Istraživači predvođeni Rommie Amarom prije nekoliko godina su krenuli tim putem i uz pomoć superračunala imitiraju dinamički model p53.

Moguća stabilizacija kroz molekule

U simulacijama su pronašli mali usjek u srcu proteina. "U normalnim p53 protein je otvoren samo za vrlo kratko vrijeme", kaže Peter Kaiser, profesor biološke kemije na Sveučilištu u Kaliforniji. Kod p53 mutanata koji se nalaze u tumorima, on ostaje otvoren mnogo dulje. Molekula koje se veže na usjeke za to vrijeme može obnoviti funkciju p53.

Sada znamo da se aktivni elementi vežu upravo tamo. APR 264 stabilizira protein toliko da može opet raditi. U 2012. godini je ta aktivna tvar prošla prvi krug studija na lijekove. Bila je ispitana kod bolesnika s malignim oboljenjem krvi. U studiji faze II znanstvenici testiraju terapiju kod žena s rakom jajnika.

Držati mutaciju u stabilizaciji

U potrazi za novim lijekovima, grupa na čelu s Kaiser i Amaro sada proučava više od dva miliona tvari koristeći svoje kompjuterske modele. Skoro 3.000 kandidata je pronađeno koji bi mogla biti podobni. Istraživači smatraju da oko deset do 15 posto tih molekula može reaktivirati mutirani p53 protein u stanicama tumora. Tvari trebaju stabilizirati p53 do te mjere da bi opet mogao funkcionirati. Tako će mutirane stanice biti odstranjene, "ali ne i one s normalnim p53", kaže Kaiser. Kako bi dodatno istražili neke obećavajuće aktivne formule, znanstvenici su osnovali biotehnološke tvrtke.

Ova investicija bi se mogla isplatiti. Izgleda da neke od tih molekula reagiraju s gotovo svim p53 mutacijama. Sa samo nekoliko aktivnih supstanci bi bilo moguće djelovati protiv p53 mutacija u najvećem broju raznih tumora. Ako ideja o stabilizaciji uspije, čak bi i pacijenti koji ne pate od raka mogli imati korist jednog dana jer i u drugim bolestima dolazi do promjene proteina koji onda uzrokuju problem. Alzheimerova bolest je samo jedna od njih.

No, prvo sve ove supstance moraju dokazati ne samo svoju učinkovitost nego i sigurnost u daljnjim istraživanjima. Još ne znamo do kojih bi nuspojava moglo doći kada se ponovno uspostavi funkcioniranje oštećene verzije vlastitih tjelesnih mehanizama. U idućih nekoliko godina će se vidjeti da li će se san o liječenju karcinoma na ovaj način ostvariti.

Ob.Gyn.News 2017 * Dr. Nicole Simon