Imikvimod u liječenju VIN-a

Imikvimod je lijek koji djeluje kao modifikator imunološkog odgovora i koristi se za liječenje genitalnih bradavica, površinskog karcinoma bazalnih stanica i aktiničke keratoze. Lijek su otkrili i registrirali farmaceuti iz tvrtke 3M, a od 2015. godine, imiquimod je generički i dostupan je širom svijeta pod mnogim brandovima.  Više od 30 tipova HPV - humanog papiloma virusa u genitoanalnom području izaziva infekcije koje se manifestiraju pojavom šiljastih bradavica ili kondiloma. Najznačajniji među njima su tipovi 6 i 11, označeni kao niskorizični 'low-risk' HPV. Česta je istodobna infekcija s daleko patogenijim visokozičnim 'high-risk' tipovima HPV-a: 16, 18, 31, 33 i 35 koji se redovito izoliraju iz prekanceroznih lezija i karcinoma vrata maternice. I dok se u terapiji prekanceroznih lezija vrata maternice još uvijek traga za učinkovitom konzervativnom terapijom, pojavom imikvimoda razriješena je nedoumica liječenja šiljastih kondiloma.

Imikvimod posjeduje duboku antitumorsku aktivnost djelujući sinergistički na nekoliko imunoloških razina. Imikvimod stimulira urođeni imunološki sustav aktiviranjem TLR7 receptora, koji je obično uključen u prepoznavanje patogena. Stanice aktivirane imikvimodom putem TLR-7 luče citokine (primarno interferon-a (IFN-a), interleukin-6 (IL-6) i faktor tumorske nekroze -a (TNF-a)). Postoje dokazi da imikvimod, kada se primjenjuje na kožu, može dovesti do aktivacije Langerhansovih stanica, koje potom migriraju u lokalne limfne čvorove radi aktiviranja adaptivnog imunološkog sustava. Drugi tipovi stanica aktivirani imikvimodom uključuju prirodne stanice ubojice, makrofage i B-limfocite. Imikvimod pokazuje svoj učinak povećanjem razine receptora faktora rasta opioida (OGFr). U pokusima, blokiranje funkcije OGFr sa siRNA tehnologijom rezultiralo je gubitkom bilo kojeg antiproliferativnog učinka imikvimoda.

U jednoj randomiziranoj dvostruko slijepoj kliničkoj studiji faze 3 pronađeno je uklanjanje genitalnih bradavica (indikacija odobrene od strane FDA) poboljšana sa 9% na placebo na 24,9% s 3,75% imikvimod kreme koja se primjenjivala do osam tjedana.Imikvimod je testiran na liječenje molluscum contagiosum. Međutim, u dvije velike randomizirane kontrolirane studije nisu pronađeni dokazi o djelotvornosti imikvimoda u liječenju djece s molluscum contagiosum, a zabilježene su i nuspojave. To opovrgavaju ranije anegdotske tvrdnje i manje, manje pouzdane studije.

Zaključak aktualne prospektivne, placebo-kontrolirane studije njemačkih znanstvenika vrlo je ohrabrujući: lokalna primjena 5% imikvimod kreme ima značajno bolji terapijski učinak od svih do sada korištenih metoda u liječenju infekcije niskorizičnim tipovima HPV-a. Primjenjuje se u obliku kreme koja se nanosi na promjene 3x tjedno uvečer, ujutro je kremu potrebno saprati i oboljelo mjesto namazati neutralnom kremom/masti. Za razliku od kirurškog odstranjivanja ili krioterapije kondiloma, gdje je recidiv i do 75%, stopa recidiva kod primjene Aldare® je manja od 20%. 

Imikvimod je također testiran na liječenje intraepitelne neoplazije vulve, vaginalne intraepitelne neoplazije, uobičajenih bradavica (Cochraneov pregled iz 2012. nije pronašao randomizirane kontrolirane studije), bradavice tabana, bradavice kod osoba s potisnutim imunološkim sustavom, bradavice na licu i vratu i bradavice pod i oko noktiju na nogama i nogama. Od 2014. nema dovoljno dokaza koji bi preporučili liječenje bradavica (osim genitalnih bradavica) s imikvimodom, zbog male veličine i nedostatka kontrola u postojećim studijama.