Stečena trombofilija

Trombofilija je naziv za različitu skupinu nasljednih i stečenih poremećaja zgrušavanja krvi koji su povezani sa sklonošću trombozi. Trudnoća je stanje u kojemu je povećana sklonost zgrušavanju krvi / povećano je stvaranje fibrinogena, povećana je razina brojnih faktora zgrušavanja krvi- FII, FVII, FVIII, FX, FXII, povećana je razina PAI-1, smanjena je fibrinoliza, značajno je smanjena razina proteina S, a javlja se i stečena rezistencija na aktivirani protein C.

Rizik od venske tromboembolije (VTE) je 4-10 puta veći u trudnica nego u žena iste dobi koje nisu trudne, a najveći rizik prisutan je prvih 6 tjedana nakon porođaja (puerperij ili babinje). Procjenjuje se da je učestalost VTE oko 100 na 100.000 trudnoća. I prirođena i stečena trombofilija povezane su s rizikom poremećene trudnoće.

Stečene trombofilije obuhvaćene seu nazivom antifosfolipidni sindrom.

Antifosfolipidni sindrom

Antifosfolipidni sindrom (APS) je sistemski autoimuni poremećaj koji je karakteriziran venskom ili arterijskom trombozom i / ili morbiditetom tijekom trudnoće u prisutnosti trajnih laboratorijskih dokaza o antifosfolipidnim antitijelima (aPL). APS se javlja kao primarno stanje ili se može pojaviti u prisutnosti sistemskog eritematoznog lupusa (SLE) ili drugih sistemskih autoimunih bolesti.

Antifosfolipidna antitijela (aPL) su heterogena skupina antitijela usmjerena protiv proteina koji vežu fosfolipid. Testovi otkrivanja APL uključeni u APS klasifikacijske kriterije su antikardiolipinsko antitijelo (aCL), anti-beta2-glikoprotein (GP) i lupus antikoagulans antitijelo (LA).

Dva su klinička scenarija koja bi trebala pobuditi kliničku sumnju na antifosfolipidni sindrom (APS):

• Pojava jednog ili više neobjašnjivih venskih ili arterijskih trombotičkih događaja, posebno kod mladih bolesnika.
• Jedan ili više štetnih ishoda povezanih s trudnoćom, uključujući smrt fetusa nakon 10 tjedana trudnoće, prijevremeni porođaj zbog teške preeklampsije ili placentalne insuficijencije ili višestruki gubitci trudnoće (<10 tjedana gestacije).

Ako se bilo koji od gornjih scenarija dogodi kod pacijenata koji također također imaju problema s livedom reticularis, valvularnu bolest srca i / ili neurološke ispade kao što su kognitivni deficit i lezije bijele tvari, tada treba posumnjati na APS. Dijagnoza sistemske autoimune bolesti, posebno sistemski eritematozni lupus (SLE), također bi trebala povećati sumnju na APS u okviru odgovarajućih kliničkih simptoma.

Pored toga, neki laboratorijski nalazi koji također povećavaju mogućnost gornjih scenarija (npr. tromboza ili specifični nepovoljni ishodi trudnoće) uključuju neobjašnjivu blagu trombocitopeniju, produljenje testa koagulacije krvi (npr. APTV) ili povijest lažno pozitivnog serološkog testa na sifilis (antigen koji se koristi u dijagnostici VDRL sadrži kardiolipin).

APL se ne testira kod pacijenata s niskim rizikom od APS, kao što su stariji odrasli pacijenti koji imaju vensku tromboemboliju ili moždani udar i / ili pojedinci koji imaju druge faktore rizika za tromboemboliju.

Dijagnoza

Kod pacijenata za koje se sumnja da imaju antifosfolipidni sindrom (APS) vrši se temeljita anamneza, fizikalni pregled i laboratorijsko ispitivanje antifosfolipidnih antitijela (aPL).

Anamneza

Anamneza se treba usredotočiti na prirodu i učestalost trombotskih događaja, ishode trudnoće kod pacijentica, trombocitopeniju i druge čimbenike rizika za trombozu, koji mogu uključivati ​​imobilizaciju, upotrebu kontracepcijskih sredstava i / ili obiteljsku anamnezu trombofilije. Anamneza izloženosti heparinu može biti važna u bolesnika s mogućom heparinskom induciranom trombocitopenijom (HIT). Anamneza bi trebala uključivati ​​i ispitivanje o simptomima povezanim sa sistemskim eritematoznim lupusom (SLE), kao što su fotoosjetljivost, oralni ulkusi, fokalna oštećenja kose i sindrom Raynaud.

Fizikalni pregled

Ne postoje patognomonski fizički nalazi APS-a; međutim, kod pregleda se mogu pronaći karakteristike koje su povezane s ishemijom ili infarktom kože, sluznice ili središnjeg živčanog sustava. Fizikalni pregled može otkriti nalaze u skladu s livedo reticularis (i posebno livedo racemosa), ishemijom prstiju, gangrenom, trombozom dubokih vena, šumom srca ili neurološkim poremećajima koji sugeriraju moždani udar.

Analiza antifosfolipidnih antitijela

Ispitivanje antitijela kod pacijenata sa sumnjom na APS uključuje imunoanalizu na IgG i IgM antitijela na kardiolipin i beta2-glikoprotein (GP) te funkcionalni test za lupus antikoagulans (LA).

Početno ispitivanje se obično provodi ubrzo nakon kliničkog događaja, nakon čega slijedi potvrdno testiranje najmanje 12 tjedana kasnije.

• Početno APL testiranje - obično se početno testiranje na APL izvodi u trenutku tromboze ili negativnog ishoda trudnoće.  
• Potvrdno aPL testiranje - U bolesnika s početnim pozitivnim testiranjem na aPL, ispitivanje treba ponoviti nakon najmanje 12 tjedana kako bi se potvrdila trajnost aCL, anti-beta2-GPI ili LA testa. Prolazno povišene razine IgG ili IgM aCL, kao i pozitivan LA test, mogu se pojaviti u okruženju nekih infekcija ili izloženosti lijekovima.

Tumačenje pozitivnih rezultata

Nije svaki pozitivan rezultat APL testa klinički značajan. Tumačenje "klinički značajne pozitivnosti na APL" trebalo bi uzeti u obzir vrstu, izotip, titar, postojanost i broj pozitivnih testova aPL. Klinički značajan APL profil se definira kao prisutnost jednog ili više sljedećih aPL u dva ili više navrata s razmakom od najmanje 12 tjedana:

• Pozitivan LA test
• aCL IgG ili IgM, sa titrom > 40 jedinica
• anti-beta2-GP I IgG ili IgM, sa titrom > 40 jedinica

U odabranih bolesnika s posebno visokom kliničkom sumnjom na APS, mogu se i sljedeći nalazi smatrati klinički značajnim:

• aCL ili anti-beta2-GP I IgG ili IgM, s titrom od 20 do 39 jedinica
• aCL ili anti-beta2-GP I IgA

Procjena drugih stanja

Dijagnosticiranje APS zahtijeva period od nekoliko mjeseci s obzirom na potrebu potvrdnog laboratorijskog ispitivanja, a u međuvremenu bi se moglo provesti dodatno laboratorijsko ispitivanje ili procijeniti pacijente na druge moguće uzroke tromboembolije i / ili štetne ishode trudnoće.

Takva dodatna ispitivanja mogu uključivati ​​sljedeće:

• Testiranje na trombofiliju - Testiranje na trombofiliju može biti prikladno za određene bolesnike, posebno ako se očekuje da će rezultati promijeniti liječenje. Testiranje trombofilije može uključivati ​​procjenu naslijeđenih trombofilija poput mutacije faktora V Leiden, mutacije protrombina G20210A; nedostatak proteina S, proteina C i antitrombina; mijeloproliferativni poremećaj ili paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju.
• Procjena neobjašnjivih citopenija - Bolesnike s neobjašnjivom trombocitopenijom ili anemijom treba procijeniti zbog drugih potencijalnih uzroka ovih abnormalnosti.
• Procjena za sistemski eritematozni lupus - Pacijenti s drugim kliničkim značajkama koje sugeriraju SLE također bi trebali proći odgovarajuću obradu za SLE. U skupini od 1000 pojedinaca s APS-om 36 posto ima SLE, a dodatnih 5 posto ima sindrom sličan lupusu.
• Evaluacija trombocitopenije izazvane heparinom.

Klasifikacijski kriteriji

Prema revidiranim kriterijima klasifikacije Sapporo APS (koji se nazivaju i Sydneyjevi kriteriji), APS je prisutan u bolesnika koji ispunjavaju barem jedan od sljedećih kliničkih kriterija i barem jedan od sljedećih laboratorijskih kriterija:

• Klinički kriteriji - Postoji jedno ili više:
  • vaskularna tromboza - jedna ili više epizoda tromboze vena, arterija ili malih krvnih žila u bilo kojem tkivu ili organu, s nedvosmislenim slikama ili histološkim dokazima tromboze. Površinska venska tromboza ne zadovoljava kriterije tromboze za APS.
  • morbiditet u trudnoći - jedno ili više neobjašnjivih smrtnih slučajeva morfološki normalnog ploda u dobi od 10 tjedana gestacije ili jedan ili više prijevremeni porođaj morfološki normalnog novorođenčeta prije 34 tjedna trudnoće zbog eklampsije, preeklampsije ili insuficijencije posteljice ili tri ili više uzastopnih spontanih gubitaka trudnoće <10 tjedana, neobjašnjivi kromosomskim poremećajima ili anatomskim ili hormonskim uzrocima majke.
  • Laboratorijski kriteriji - Prisutnost jednog ili više sljedećih antifosfolipidnih antitijela u dva ili više navrata, s najmanje 12 tjedana razmaka:
• IgG i / ili IgM antikardiolipin protutijela (aCL) u umjerenom ili visokom titru (> 40 GPL ili MPL jedinica, odnosno titar > 99. centila za ispitni laboratorij)
• IgG i / ili IgM anti-beta2-glikoprotein (GP) I > 40 GPL ili MPL jedinica, odnosno titar > 99. centila za ispitni laboratorij)
• Otkrivena aktivnost Lupus antikoagulansa (LA) prema objavljenim smjernicama.

Pacijenti koji ne zadovoljavaju kriterije klasifikacije

Povremeno se dijagnosticira APS kod pacijenata koji ne ispunjavaju revidirane Sapporo kriterije. Primjeri uključuju osobe s inače neobjašnjivom trombocitopenijom, bolestima srčanih zalistaka, bubrežnom trombotskom mikroangiopatijom (aPL nefropatija) ili one s kliničkim događajima vezanim uz APL i graničnim testiranjem aPL. Savjetuje se savjetovanje s kliničarom koji ima iskustvo u dijagnozi APS-a.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza antifosfolipidnog sindroma (APS) široka je i uključuje ostale uzroke arterijske i venske tromboze i ponavljajuće gubitke trudnoće. Ostali uzroci tromboze uključuju nasljedne i stečene trombofilije, anatomsku vaskularnu opstrukciju, paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (PNH), heparin-induciranu trombocitopeniju (HIT) i mijeloproliferativne neoplazije (MPN). Kao i APS, i ova stanja mogu biti povezana s arterijskom ili venskom tromboembolijom, sa ili bez citopenije. Za razliku od APS-a, ova stanja nisu povezana s laboratorijskim dokazima antifosfolipidnih antitijela (aPL). S druge strane, pacijenti s APS mogu imati koegzistirajuće faktore rizika za trombotske događaje, uključujući bilo koji od poremećaja spomenutih u ovom odjeljku.

Ostali uzroci ponavljajućih gubitaka trudnoće uključuju kromosomske abnormalnosti, anatomske nepravilnosti maternice i endokrine poremećaje poput hipotireoze. Poput APS-a, osobe s tim abnormalnostima mogu imati rani ili kasni gubitak trudnoće. Za razliku od APS-a, ova stanja uglavnom nisu povezana s povećanim rizikom od tromboembolije ili prisutnošću APL.

Asimptomatski pojedinci s aPL

Prolazni aPL

Manji dio zdravih pojedinaca ima prolazan aPL, ali nema kliničku trombozu ili druga obilježja APS-a. Klinički značaj nije jasan, ali daljnje testiranje za procjenu trajnosti APL kod odabranih pojedinaca može biti od pomoći.

Perzistentni srednji ili visoki titar aPL

Povremeno se prepoznaju pojedinci koji imaju trajni aPL srednjeg ili visokog titra, ali nemaju kliničke manifestacije APS. Dva najčešća scenarija u kojima se to događa su bolesnici sa SLE-om koji se rutinski obrađuju na APL i pacijenti koji su podvrgnuti koagulacijskom pregledu radi nepovezane indikacije, za koje je ustanovljeno da ima lupus antikoagulant (LA). Iako ovi pacijenti nemaju APS, oni su izloženi riziku zbog kliničkih manifestacija APS-a kao što je gore navedeno.

Ostala stanja povezana s APL

Uz pojavu primarnog APS-u, APL može biti prisutan i kod nekih ljudi koji su inače zdravi, imaju autoimunu ili reumatsku bolest i bili su izloženi određenim lijekovima ili infektivnim uzročnicima. Prisutnost samog APL-a, u odsustvu trombotskog događaja ili gubitaka u trudnoći, nije dovoljna za dijagnozu kliničkog sindroma APS-a. Procjena pacijenta s pozitivnim stanjem na ove uvjete ovisi o kliničkoj situaciji. Općenito se procjena ograničava na temeljitoj anamnezi, fizikalnom pregledu i testiranju primjerenom za procjenu kliničkih nalaza.

• Autoimune i reumatske bolesti - Najčešća reumatska bolest povezana s APL je sistemski eritematozni lupus (SLE). Klinički značajan aPL profil otkriven je u oko 30 posto bolesnika sa SLE:
  • Otprilike 31 posto pacijenata ima LA
  • 23 do 47 posto ima antikardiolipinsko antitijelo (aCL)
  • 20 posto ima antitijela na beta2-glikoprotein (GP) I
  • Suprotno tome, u skupini od 1000 bolesnika s APS-om APS je bio povezan sa SLE u 36 posto bolesnika, a s lupus-sindromom u dodatnih 5 posto. I LA i aCL nađeni su kod bolesnika s nizom drugih autoimunih i reumatskih bolesti (npr. sklerodermija, psorijatični artritis), ali, u nedostatku kliničkih događaja povezanih s APS-om, njihov značaj nije jasan.

• Infekcije - opažene su i u bolesnika s infekcijama. To su obično IgM aCL, što rijetko može rezultirati trombotskim događajima. Nadalje, ta antitijela obično nemaju anti-beta2-GP I aktivnost antitijela. Infekcije koje su povezane s sindromom protiv zaraženih uključuju:
  • Bakterijske infekcije - bakterijska septikemija, leptospiroza, sifilis, lajmska bolest (borelioza), tuberkuloza, lepra, infektivni endokarditis, poststreptokokna reumatska groznica i infekcije Klebsiellom.
  • Virusne infekcije - hepatitis A, B i C, zaušnjaci, virus humane imunodeficijencije (HIV), humani T-limfotropni virus tipa 1 (HTLV-I), citomegalovirus, varicella-zoster, virus Epstein-Barr (EBV), adenovirusni parvovirus i rubeola.
  • Parazitske infekcije - malarija, Pneumocystis jirovecii i visceralna leishmaniasis (poznata i pod nazivom kala-azar).
• Lijekovi - fenotiazin (klorpromazin), fenitoin, hidralazin, prokainamid, kinidin, kinin, etosuksimid, alfa interferon, amoksicilin, klorotiazid, oralni kontraceptivi i propranolol. APL su obično prolazni, često IgM izotipa i rijetko su povezani s trombozom.
• Zloćude bolesti - solidni tumori pluća, debelog crijeva, grlića maternice, prostate, bubrega, jajnika, dojke i kostiju; Hodgkinova bolest i ne-Hodgkinov limfom; MPN (npr. primarna mijelofibroza, policitemija vera); i mijeloidne i limfocitne leukemije.

UpToDate: “Revised classification criteria for the antiphospholipid syndrome”