Trombofilija

Trombofilija je naziv za različitu skupinu nasljednih i stečenih poremećaja zgrušavanja krvi koji su povezani sa sklonošću trombozi.

Trudnoća je stanje u kojemu je povećana sklonost zgrušavanju krvi pa je prirodno povećan rizik za vensku tromboemboliju. Ovaj rizik je u trudnica prirodno 4-10 puta veći nego u žena iste dobi koje nisu trudne, a najveći rizik prisutan je tijekom prvih 6 tjedana nakon porođaja / puerperij ili babinje.

Procjenjuje se da je učestalost VTE oko 100 na 100.000 trudnoća. I prirođena i stečena trombofilija povezane su s rizikom poremećene trudnoće.

Nasljedne trombofilije

Nasljedne trombofilije su nasljedna stanja koja povećavaju rizik od tromboembolijske bolesti. Tijekom trudnoće povećava se trombogeni potencijal ovih nasljednih poremećaja zbog hiperkoagulabilnog stanja nastalog normalnim fiziološkim promjenama nekih faktora koagulacije povezanih s trudnoćom:

• Aktivnost proteina S se smanjuje zbog smanjenja ukupnog i slobodnog antigena proteina S.
• Aktivnost proteina C se smanjuje, vjerojatno zbog smanjene aktivnosti proteina S (koji je kofaktor proteina C) i povećane aktivnosti faktora VIII.
• Fibrinogen i faktori II, VII, VIII i X se povećavaju.
• Razine i aktivnost fibrinolitičkih inhibitora, TAFI, PAI-1 i PAI-2 se povećavaju.

Najčešće dokumentirane moguće posljedice hiperkoagulabilnog stanja su tromboza duboke vene majke i plućna embolija (VTE – venska tromboembolija); arterijska tromboza je rijetka. Postoji umjerena povezanost s određenim štetnim ishodima trudnoće (npr. ponavljajući spontani pobačaj, gubitak fetusa i mrtvorođenost), ali je kontroverzna. Nema jasne veze nasljednih trombofilija s ranim / kasnim gubitkom fetusa /mrtvorođenošću; nije dokazana veza sa zastojem u rastu fetusa, abrupcijom posteljice i eklampsijom. Nadalje, znanstveni dokazi sugeriraju da liječenje antikoagulantnom terapijom ne poboljšava ove ishode.

Nasljedne trombofilije pojačavaju tendenciju nastanka venske tromboze. Najčešće naslijeđene trombofilije su:

• mutacija faktora V Leiden (FVL) i mutacija protrombinskog gena (PGM), koje zajedno čine 50 do 60 posto slučajeva nasljednog (primarnog) hiperkoagulabilnog poremećaja.
• nedostatak proteina S,
• nedostatak proteina C i
• nedostatak antitrombina (AT).

Postoje i druge mutacije u genima za faktore zgrušavanja (npr. mutacije u faktor V genima osim FVL, mutacije promotora u PAI-1 genu, mutacije proteina Z, ekspresija ili aktivnost koje pojačavaju mutacije u različitim genima faktora zgrušavanja), ali njihov je odnos s VTE nejasan i nije indiciran probir tih mutacija kod žena s VTE ili štetnim ishodima trudnoće. Povišenje razine nekih prokoagulantnih čimbenika, osim protrombina, faktori su rizika za VTE. Na primjer, povišena koagulantna aktivnost faktora VIII protrombotski je faktor rizika za prvi neprovocirani VTE; međutim, povišena razina se ne smije promatrati kao naslijeđena trombofilija. Nadalje, ispitivanja za razinu faktora VIII nisu standardizirana i ne postoje podaci o tumačenju razine faktora VIII u trudnoći s obzirom na protrombotski rizik.

MTHFR homozigotnost je relativno čest uzrok blago povišene razine homocisteina u plazmi, no čini se da ova mutacija ne povećava rizik od VTE u trudnih žena ili žena koje nisu trudne.

Komplikacije trombofilije

Nasljedne trombofilije povećavaju rizik od majčine VTE. Pretpostavlja se da također povećavaju rizik od tromboze na razini protoka majka-posteljica, što rezultira komplikacijama vezanim uz posteljicu, poput gubitka trudnoće, preeklampsije, zastoja rasta ploda i abrupcije posteljice.

Rizik od VTE Rizik od VTE se povećava tijekom trudnoće kod svih žena zbog fizioloških promjena koagulacijskog sustava, kao i predisponirajućih fizičkih promjena, kao što su zastoj u velikim venama donjih ekstremiteta zbog kompresije maternice, kompresije ilijakalnih vena, smanjene fizičke aktivnosti trudnice i procesa porođaja (naročito carskog reza). Međutim, apsolutni rizik ostaje nizak i iznosi otprilike 0,1 posto. Na pojavu VTE utječu i dodatni faktori rizika, poput nedavne operacije, dobi preko 35 godina, pretilosti, pušenje i imobilizacija.

Rizik od VTE se povećava kod trudnica koje imaju određene nasljedne (i stečene) trombofilije. Podaci sugeriraju da najmanje 50 posto žena s VTE tijekom trudnoće ima stečenu ili naslijeđenu trombofiliju. Sve trombofilije, međutim, ne daju jednake stupnjeve rizika od trombotičkih komplikacija tijekom trudnoće.

Najvažniji čimbenik rizika od VTE kod žena s nasljednom trombofilijom je osobna povijest VTE ili VTE u srodnika prvog stupnja. U slučaju FVL, prethodna osobna ili obiteljska anamneza VTE može povećati vjerojatnost VTE.

U retrospektivnim studijama, žene s nasljednom trombofilijom imaju daleko veću vjerojatnost VTE tijekom trudnoće ako imaju pozitivnu osobnu ili obiteljsku anamnezu tromboze nasuprot negativnoj anamnezi (za FVL: 10% VTE rizika s pozitivnom anamnezom nasuprot 0,5 do 3,1 posto s negativnom poviješću).

Rizik od komplikacija u trudnoći. Malo je vjerojatno da su nasljedne trombofilije glavni čimbenik za većinu nepovoljnih ishoda trudnoće. Većina prospektivnih studija nije pronašla povezanost, iako su retrospektivne studije sugerirale skromnu vezu između heterozigotnosti FVL (i vjerojatno PGM heterozigotnosti i nedostatka proteina C i S) i gubitka fetusa nakon 10 tjedana, a posebno za gubitak trudnoće nakon 20 tjedana. To sugerira da je svaka veza ograničena na visoko rizičnu populaciju i skromna.

Zastoj rasta fetusa je moguća komplikacija nasljednih trombofilija u djeteta.

Probir za nasljedne trombofilije

Rutinski probir nasljednih trombofilija u neselektiranoj populaciji se ne preporučuje zbog toga što je niska učestalost stanja koje postaje simptomatsko i zbog nedostatka sigurne, isplative, dugoročne metode profilakse protiv tromboembolije. Nadalje, ne postoje čvrsti dokazi na kojima bi se temeljile preporuke o tome koga treba testirati i na koji način.

Probir za trombofiliju se preporučuje ako rezultati mogu utjecati na trudnoću / postporođajni tretman, uključujući (1) osobnu anamnezu VTE, s ili bez ponavljajućeg faktora rizika i bez prethodnog probira na trombofilije, ili (2) srodnik prvog stupnja (npr. roditelj ili sestra) s poviješću nasljedne trombofilije visokog rizika. Probir je prikladan sljedećim ženama:

• Povijest VTE povezana s prolaznim čimbenicima rizika - Probir je prikladan za žene u generativnoj dobi s poviješću VTE povezanim s prolaznim čimbenicima rizika, kao što su fraktura femura, operacija ili dugotrajna imobilizacija. Rezultati probira su korisni jer one koje nemaju nasljednu trombofiliju imaju mali rizik za ponavljajuću trombozu i ne zahtijevaju antepartalnu tromboprofilaksu, dok one s trombofilijom imaju veći rizik od VTE tijekom trudnoće; veličina rizika i liječenje ovise o poremećaju.
• Povijest idiopatske (neprovocirane) VTE, rekurentne VTE ili VTE povezane s primjenom kontracepcije estrogena-progestina ili trudnoćom - Ove su žene pod visokim rizikom od recidiva tromboze i trebale bi primati antikoagulacijsku antepartalnu profilaksu bez obzira na status trombofilije. Probir je uvijek koristan u ovoj populaciji jer prisutnost i vrsta trombofilije utječu na dozu antikoagulansa. Žene bez laboratorijskih dokaza o naslijeđenoj trombofiliji primaju profilaktičku antikoagulacijsku dozu, dok žene s nasljednom trombofilijom dobivaju intermedijalnu ili terapijsku antikoagulacijsku dozu.
• Bez prethodnog VTE ali sa srodnikom prvog stupnja s poviješću visoko rizične trombofilije - Ispitivanje je razumno kod asimptomatskih (bez prethodnog VTE) žena koje planiraju trudnoću i imaju srodnika prvog stupnja s poviješću visoko rizične trombofilije. Dijagnoza određenog nasljednog trombofilijskog poremećaja u srodnika može suziti laboratorijsku obradu kako bi se utvrdilo nosi li žena određeni poremećaj ili ne.

Obrazloženje za takvo testiranje je da je antepartalna i postporođajna profilaksa indicirana ako se utvrdi da je asimptomatska pacijentica nositelj jednog od izrazito trombogenih oštećenja (npr., nedostatak AT, dvostruka heterozigoznost ili homozigocitet za FVL i PGM).

Probir na nasljedne trombofilije ne treba provoditi u sljedećim slučajevima:

• Žene s poviješću rekurentnih ili neponavljajućih ranih gubitaka fetusa, abrupcije, zastoja rasta fetusa ili preeklampsije - nedostaje dokaza o uzročnoj povezanosti nasljedne trombofilije i ovih stanja te nedostatka dokaza da je primjena antikoagulantnih lijekova u takvih žena učinkovita u poboljšanju ishoda trudnoće.
• Parovi s neuspjehom IVF - Nasljedna trombofilija nije povezana s neuspjehom začeća ili neuspjehom implantacije.

Preporuka je da se ne provode sljedeći testovi kao dio probira trombofilije:

• Razina homocisteina
• MTHFR polimorfizmi (C677T, A1298C) i
• polimorfizam PAI-1

Prevencija VTE

Kod trudnica s naslijednim trombofilijama cilj liječenja je prevencija majčine VTE.

• Antepartalno / intrapartalno - U idealnom slučaju antikoagulantu terapiju treba započeti u prvom tromjesečju jer se rizik od VTE povećava u ranoj trudnoći. Antikoagulanse treba prekinuti na početku poroda, prije indukcije ili carskog reza kako bi se smanjio rizik od hemoragičnih komplikacija.
• Postporođajni rizik - Budući da je postpartalni rizik od VTE jednako visok ili veći od rizika za prepartalno razdoblje, načini doziranja nakon porođaja trebali bi biti jednaki ili čak i agresivniji od antepartalne terapije, a ponekad je indicirano i postporođajno liječenje za žene koje nisu uzimale antikoagulanse prije porođaja

Žene s visokorizičnim trombofilijama (manjak AT, homozigoti za mutaciju FVL, homozigoti za mutaciju PGM, dvostruki heterozigoti za FVL i PGM) primaju antikoagulantnu terapiju antepartalno i postpartalno, bez obzira imaju li osobnu ili obiteljsku povijest VTE. Za žene s visokorizičnim trombofilijama i anamnezom neprovocirajućih ili ponavljajućih VTE i dugotrajnom antikoagulacijaskom terapijom prije trudnoće, daju se terapijske doze LMWH. Ako se utvrdi nedostatak antitrombina (AT), bilo bi razumno dodavanje AT u postpartalnom razdoblju.

Liječenje žena s nižim rizikom trombofilije (heterozigoti za FVL i PGM) ili nedostatkom proteina C ili proteina S ovisi o njihovoj osobnoj povijesti trombofilija, kao i drugim standardnim VTE rizikom čimbenici.

UpToDate:“ Inherited thrombophilias in pregnancy“

Poliklinika Harni