Uloga metformina u neplodnosti povezanoj s PCOS-om
Sindrom policističnih jajnika (PCOS) utječe na 3 - 8% žena u reproduktivnoj dobi. Karakterizira ga klinički i laboratorijski hiperandrogenizam; policistični uvećani jajnici i nepravilni menstrualni ciklusi.
Različiti dijagnostički kriteriji su u upotrebi, ali najčešće se primjenjuju Rotterdamovi kriteriji koji zahtijevaju da postoje dva od tri simptoma. [1,2] PCOS može rezultirati različitim kliničkim simptomima kao što su hiperandrogenizam, oligo- ili amenoreja, pretilost, metabolički sindrom ili neplodnost. Metabolički problemi povezani s neosjetljivošću na inzulin (IR) su zajednička značajka PCOS-a. Žene s PCOS-om proizvode više inzulina za održavanje normalne razine glukoze. Stupanj IR varira u različitim tkivima; prisutna je u jetri i skeletnim mišićima, a jajnici pokazuju manje IR.
Lijekovi kod rezistencije na inzulin su odavno proučavani kod žena s PCOS-om. Metformin je sredstvo koje smanjuje apsorpciju glukoze i sintezu jetrene glukoze i povećava unos glukoze u skeletne mišiće. Nadalje, kroz gastrointestinalno djelovanje često rezultira gubitkom težine. Dugo se proučava sam ili u kombinaciji s drugim sredstvima za poticanje ovulacije.
Nove smjernice odbora za praksu Američkog društva za reproduktivnu medicinu [3] preispituju dokaze o upotrebi metformina za indukciju ovulacije.
Studije koje istražuju uporabu metformina za PCOS su heterogene; korišteni su različiti dijagnostički kriteriji, neke su proučavale mršave žene a neke s prekomjernom težinom, neke su projicirane na IR, dok druge nisu, inzulinska osjetljivost je mjerena različitim testovima, a parametri ishoda variraju. Ova heterogenost ograničava snagu pronađenih veza.
Navedeni su sljedeći ključni nalazi:
- Metformin u odnosu na placebo: Stopa ovulacije je bila viša s metforminom; Klinička stopa trudnoće je pokazala skromno poboljšanje metforminom.
- Metformin u odnosu na klomifen citrat: Metformin je manje učinkovit nego klomifen citrat za indukciju ovulacije; za kliničku stopu trudnoće i živorođene djece, meta-analiza 14 studija je pronašla nižu stopu nataliteta s metforminom u odnosu na klomifen citrat (omjer vjerojatnosti, 0,48; 95% interval pouzdanosti, 0,31-0,73). [4]
- Metformin plus klomifen citrat prema metforminu: u kombinaciji s ovulacijama, stope kliničke trudnoće i stope rađanja žive djece su više.
- Metformin plus klomifen citrat naspram klomifen citrat kod žena rezistentnih na klomifen citrat: Ovulacija i stope trudnoće poboljšane su kombinacijskom terapijom.
- Metformin plus klomifen citrat u odnosu na laparoskopski drilling jajnika kod žena rezistentnih na klomifen-citrat: Nisu zabilježene značajne razlike u stopama trudnoće s dvije intervencije.
- Klomifen citrat plus metformin u odnosu na gonadotropine kod žena rezistentnih na klomifen-citrat: Izvješća o ovulaciji i stopama trudnoće s dva pristupa su suprotna.
- Metformin je lijek kategorije B; nikakvi fetalni rizici nisu prikazani tijekom trudnoće. Podaci o utjecaju na stope pobačaja nisu dovoljni za zaključke.
Smjernice zaključuju da trenutno nedostaju dokazi koji ukazuju na poboljšanu stopu rađanja živog djeteta s metforminom u žena s PCOS-om, iako postoje dokazi da poboljšava ovulaciju i stopu trudnoće. Nepravilna ovulacija je tipična za PCOS, a žene s PCOS-om su često neplodne. Za žene s prohodnim jajovodima čiji partneri imaju normalne parametre sperme, indukcija ovulacije bi mogla vratiti plodnost. Osim toga, više od 50% žena s PCOS-om je prekomjerne tjelesne težine ili pretilo. U tim slučajevima promjene načina života koje dovode do gubitka tjelesne težine mogu biti dovoljne da se obnovi redovita funkcija jajnika. [5] Žene koje ostanu oligo-ovulacijske trebat će daljnje liječenje.
Cilj je u tim slučajevima vratiti monofolikularni razvoj, ali tzv. terapeutski prozor je uski. Premala doza lijeka neće izazvati ovulaciju, a veće doze mogu izazvati multifolikularni razvoj (rezultirajući višestrukim trudnoćama) ili hiperstimulaciju jajnika. Doza stimulirajućeg sredstva mora se polagano titrirati dok se ne postigne terapijski učinak.
Prema novim smjernicama, sam metformin nudi malu prednost i stoga se ne preporučuje kao lijek prvog reda. Metformin bi se mogao pokazati korisnim u kombiniranoj terapiji za žene s anovulacijom otporne na klomifen citrat prije upotrebe gonadotropina ili kirurške intervencije. Također je pokazano da metformin smanjuje rizik za hiperstimulaciju tijekom IVF postupaka.
Reference:
1. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004;19:41-47.
2. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, et al; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:4565-4592.
3. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Role of metformin for ovulation induction in infertile patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a guideline. Fertil Steril. 2017;108:426-441.
4. Siebert TI, Viola MI, Steyn DW, Kruger TF. Is metformin indicated as primary ovulation induction agent in women with PCOS? A systematic review and meta-analysis. Gynecol Obstet Inv 2012;73:304-313.
5. Moran LJ, Hutchison SK, Norman RJ, Teede HJ. Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011;CD007506.
6. Smith V, Osianlis T, Vollenhoven B. Prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: a review. Obstet Gynecol Int. 2015;2015:514159.
Poliklinika Harni
