Liječenje PCOS prema fenotipu

U liječenju sindroma policistčinih jajnika treba uzeti u obzir heterogenost fenotipova PCOS. Stoga je potreban pažljiv individualizirani pristup za praćenje tih žena tijekom cijelog života.

Terapijski pristup metaboličkom fenotipu

Nedavna istraživanja koja su koristila neciljane metabolomske pristupe su pokazala da je pretilost glavna determinanta metaboličke heterogenosti bolesnica s PCOS. Kada se razmatraju kao skupina, i vitke i pretile žene s PCOS imaju povećanu razinu cirkulirajućeg inzulina u odnosu na serumsku glukozu u usporedbi sa zdravim mršavim i pretilim ženama. Takav nalaz snažno ukazuje na postojanje određenog stupnja hepatičke (centralne) rezistencije na inzulin bez obzira na pretilost, budući da bi povišena razina inzulina u kombinaciji s normalnom osjetljivošću jetre na inzulin trebala nužno dovesti do hipoglikemije.

Međutim, metabolomski profili ne-pretilih pacijentica s PCOS su bili konzistentni u supresiji lipolize i povećanim iskorištavanjem glukoze u perifernim tkivima, jasno ukazujući na očuvanu osjetljivost na inzulin u perifernim tkivima kao što su skeletni mišići i masno tkivo. Nasuprot tome, profili pretilih bolesnica s PCOS ukazuju na postojanje i središnje i periferne inzulinske rezistencije. Dakle, značajna metabolička heterogenost, pod snažnim utjecajem pretilosti, vodi k PCOS i vjerojatnosti da se hiperinzulinemija može pojaviti u odsutnosti opće inzulinske rezistencije kod ne-gojaznih žena s PCOS. Tu značajku treba uzeti u obzir pri razvijanju dijagnostičkih i terapijskih strategija u liječenje ovog čestog poremećaja. 

Prisutnost pretilosti je od velike važnosti ne samo za povezanost PCOS s metaboličkim poremećajima, nego i za terapiju sindroma. Potrebno je uložiti sve napore kako bi se spriječila pretilost i abdominalna pretilost kod žena koje nisu pretile s PCOS. Mijenjanje načina života kao što je održavanje redovite tjelesne aktivnosti, savjetovanje o prehrani žena koje su pretile te proaktivno promicanje prestanka pušenja treba rutinski savjetovati pacijenticama koje nisu pretile. Ovo posljednje je posebno važno jer je pušenje povezano s abdominalnom pretilosti i potencira nepovoljne učinke sadašnjih lijekova za PCOS na testove zgrušavanja krvi i funkciju endotela. 

Isti pristup treba primijeniti na pretile žene s PCOS, kod kojih mogu doći u obzir neki lijekovi protiv pretilosti. Nažalost, trenutno dostupni lijekovi protiv pretilosti su rijetko dugoročno korisni. Kod PCOS pacijentica sa stupnjem pretilosti 2 i 3 osobito može biti korisna barijatrijska kirurgija jer značajan gubitak težine koji se obično postiže nakon takvih postupaka najčešće riješi ne samo metaboličke poremećaje PCOS već i sami PCOS, vraćajući ovulacijsku funkciju i plodnost. Važno je napomenuti da se početak metaboličkih poremećaja, kao što je dijabetes, dislipidemija, pa čak i hipertenzija, javlja u ranijoj dobi u žena s PCOS u usporedbi s općom populacijom. Osim potrebe za agresivnijim pristupom u svrhu adekvatne kontrole ovih i drugih faktora rizika CV, liječenje metaboličkih poremećaja lijekovima nije specifično za pacijentice s PCOS, iako uporaba senzitizatora inzulina i statina može sekundarno ublažiti neke od simptoma PCOS. 

Konačno, treba naglasiti da nema čvrstih dokaza koji bi potvrdili da bi prisutnost metaboličkih komplikacija trebala utjecati na izbor liječenja PCOS. S jedne strane, lijekovi za senzitiziranje inzulina su inferiorni u odnosu na oralne hormonske kontraceptive (OHC) za kontrolu simptoma PCOS (265). Suvremeni OHC treće generacije koji sadrže antiandrogene nisu povezani sa značajnim štetnim učincima na metabolički profil PCOS pacijentica i mogu čak imati pozitivne učinke na lipidne profile i sekreciju adipokina.

Terapijski pristup hiperandrogenom fenotipu

Najčešće se u endokrinološkim ambulantama većina žena s PCOS nalazi zbog hirzutizma jer hirzutizam kao simptom PCOS čini 70–80% bolesnica, pa je hiperandrogeni fenotip najčešći oblik PCOS u endokrinološkim ambulantama. Izbor liječenja treba definirati prema dobi i specifičnom fenotipu pojedine pacijentice. Između ostalog, odabrane skupine pacijentica koje mogu zahtijevati posebnu pozornost pri definiranju terapijskog plana su:

1. adolescentice,
2. žene s normalnom težinom, hirzutizmom i PCOS,
3. pretile žene s hirzutizmom i PCOS,
4. žene s hirzutizmom  i PCOS koje planiraju trudnoću,
5. žene s hirzutizmom i PCOS te menopauzom
6. žene s hirzutizmom  i PCOS te stanjima intolerancije glukoze.

Nedavno su objavljeni pregledni članci usmjereni na liječenje hirzutizma kod žena s PCOS sa detaljnijim informacijama. Liječenje hirzutizma može iskoristiti različite strategije, uključujući i promjene životnog stila u prisutnosti prekomjerne težine ili pretilosti. Zapravo, sve ove intervencije mogu biti korisne u snižavanju visokih razina androgena i posljedično ublažavanju ozbiljnosti hirzutizma. 

U većini slučajeva se stadij hirzutizma može poboljšati za više od 50%, a vrijednosti testosterona u krvi mogu doseći normalne vrijednosti. Međutim, vrijeme terapije treba produžiti na dulje razdoblje kako bi se održao gubitak težine. Farmakološko liječenje se preferira kod žena koje ne žele trudnoću. Farmakološka sredstva se sastoje od oralnih hormonskih kontraceptiva i antiandrogena. Za većinu hiperandrogenih žena s PCOS je oralna hormonska kontracepcija s antiandrogenima preporučena kao terapija prvog izbora, osim u slučaju ako postoji kontraindikacija. 

Ako postoji kontraindikacija za uporabu oralne hormonske kontracepcije, antiandrogeni mogu predstavljati prvi izbor. Već desetljećima je CPA u kombinaciji s EE korišten kao najčešći agens za liječenje hirzutizma i njegova je učinkovitost dokazana u dugom nizu kliničkih studija. Finasterid je vrlo siguran lijek i ima dobru učinkovitost, iako su neke studije otkrile da može biti manje djelotvoran u usporedbi s drugim antiandrogenima. Drospirenon se može kombinirati s EE, ali je njegova aktivnost inferiorna u odnosu na CPU. Flutamid ima značajnu kliničku djelotvornost u dugoročnom liječenju hirzutizma, iako su se pojavile neke zabrinutosti zbog moguće hepatotoksičnosti. Važno je napomenuti da se antiandrogeni obično upotrebljavaju u kombinaciji s oralnom hormonskom kontracepcijom, osobito u bolesnica s teškim hirzutizmom. 

Za kombinaciju CPA (2 mg)  s EE (35 mg) i spironolaktona ili finasterida je utvrđeno da je učinkovitija od svakog pojedinačno. S druge strane, antiandrogeni se također mogu koristiti samostalno ako je oralna hormonska kontracepcija kontraindicirana, ali to treba savjetovati tek nakon što se osigura sigurna kontracepcija, čak i ako nije hormonska. Metformin nije učinkovit u liječenju hirzutizma. 

Dodatni tretmani hirzutizma su kozmetički postupci. Oni mogu biti posebno učinkoviti kao individualna terapija u kontroli blagog i lokaliziranog hirzuitizma, ali se također mogu preporučiti kao pomoćna sredstva u farmakološkoj terapiji u slučajevima klinički umjerenog do jakog hirzutizma, prema želji svake žene. Elektroliza i novije metode, kao što su laserska terapija i intenzivno pulsno svjetlo, folikulitički su tretmani koji mogu rezultirati trajnim poboljšanjem hirzutizma, iako su ovisni o operateru i mogu biti povezani s lokalnim nuspojavama. 

Njihove glavne prednosti se odnose na njihovu brzu učinkovitost i, eventualno, na relativnu trajnost uklanjanja dlaka. Međutim, treba uzeti u obzir da je nedavni Cochraneov pregled metoda za uklanjanje dlaka pronašao malo dokaza o učinkovitosti za neke od ovih tehnika, te samo aleksandritni i diodni laseri mogu smanjiti dlakavost za oko 50% za nekoliko mjeseci. Nažalost, nema dugoročnih studija praćenja i, u mnogim slučajevima, ovi postupci često zahtijevaju višestruke terapijske sesije. U nekim slučajevima blažeg hirzutizma lokaliziranog na licu, alternativa može biti topikalna primjena kreme 13,9% eflornitina (ireverzibilnog inhibitora L-ornitin dekarboksilaze), koji može reverzibilno usporiti rast dlake na licu u mnogih žena. Međutim, ne uklanja dlačice.

Terapijski pristup reproduktivnom fenotipu

Rijetka ovulacija ili nedostatak ovulacije je dominantan uzrok reproduktivne disfunkcije u žena s PCOS. Prisutna je i abnormalna funkcija endometrija, ali je to obično sekundarno u odnosu na anovulaciju (npr. hiperplazija endometrija uslijed preduge stimulacije estrogenom). Glavna terapijska pitanja kod žena s PCOS i reproduktivnom disfunkcijom su liječenje neplodnosti ili regulacija menstrualnog ciklusa kod žena koje ne žele trudnoću.

Dijeta i način života

Samo smanjenje težine može dovesti do spontanih ovulacija kod žena s prekomjernom težinom ili pretilih žena s PCOS, a preporuča se da promjene u prehrani i načinu života (uključujući pojačanu dnevnu fizičku tjelovježbu) budu prvi izbor liječenja žena prekomjerne težine i pretilih žena s PCOS. Čak i kod žena koje ne ovuliraju spontano nakon smanjenja tjelesne težine i promjene načina života, vjerojatno će biti poboljšan odgovor na indukciju ovulacije ovim mjerama, iako je bilo izvještaja o trudnoći nakon devet ili više mjeseci liječenja. U stvari, prekomjerna težina ili pretilost imaju negativan učinak na stopu ovulacije, a povišeni androgeni i visoki LH negativno utječu na reakciju na liječenje.

Indukcija ovulacije

Cilj sredstava za poticanje ovulacije je povećanje razine FSH u serumu u svrhu stimuliranja razvoja folikula kod žena s PCOS koje obično imaju suboptimalne koncentracije FSH u serumu. To se može postići ili povećanjem endogenih razina FSH (kao s primjenom antiestrogena ili inhibitora aromataze) ili davanjem egzogenog FSH dnevnim injekcijama. Antagonist estrogenskih receptora, klomifen citrat (CC), ostaje preparat prvog izbora za indukciju ovulacije kod žena s PCOS i obično rezultira ovulacijom u 75-80% slučajeva. Obično se daje u obliku 5-dnevnog ciklusa u početnoj dozi od 50 mg / dan na početku menstruacije ili krvarenja koje uzrokuje progestagen. Mudro je pratiti prvi ciklus liječenja ultrazvučnim pregledima tako da se doza može prilagoditi ako nema odgovora (ili ako se razvije previše folikula). Ako se ovulacija uspješno inducira, uobičajeno je nastaviti liječenje s CC do 6-12 mjeseci. Nedavno predložena alternativa CC ili drugim antiestrogenima su inhibitori aromataze. Studije su izvijestile o učinkovitoj indukciji ovulacije. 

Liječenje pacijentica rezistentnih na CC (onih koji ne ovuliraju) je teško, kao i izbor liječenja kod onih koji ovuliraju, ali nisu začele unutar 6 mjeseci. U mnogim centrima, liječenje izbora u osoba koje ne odgovaraju na CC je niska doza FSH, uz pažljivo ultrazvučno praćenje odgovora jajnika. U specijalističkim centrima, uporaba niske doze FSH je uspješna u održavanju minimalne stope višestrukih trudnoća. 

Podaci iz studija ukazuju da laparoskopska dijatermija jajnika može biti jednako učinkovita kao niske doze FSH u induciranju ovulacije, ali je dodatna terapija s CC i / ili FSH bila također potrebna nakon operacije u oko dvije trećine slučajeva. Prijavljeno je da metformin poboljšava stopu ovulacije u žena s PCOS kada se daje sam ili zajedno s CC-om te se široko primjenjuje kod žena s oligo- ili anovulacijom. Međutim, upitno je malo poboljšanje u ovulaciji kod žena koje su primale samo metformin neovisno o gubitku težine koji se može pojaviti kod nekih bolesnica tijekom liječenja metforminom. Rezultati početnih kliničkih ispitivanja su pokazali da dodavanje metformina poboljšava učinkovitost liječenja CC, ali naknadni podaci iz velikih, prospektivnih, dvostruko slijepih, randomiziranih kontrolnih ispitivanja nisu pokazali korist od metformina samog ili u kombinaciji s CC u smislu stope živorođenih.

Regulacija menstruacije

Regulacija menstruacije može biti indicirana kod žena koje ne žele začeti. Mnoge pacijentice pate od povremenih uznemirujućih epizoda produženog i / ili obilnog krvarenja. Čak i kod pacijentica bez menstrualnih simptoma, liječenje se može preporučiti zbog dugoročnog rizika izloženosti endometrija estrogenu (hiperplazija endometrija i rak). Niska doza oralne hormonske kontracepcije (koja sadrži EE, 20-35 mg) može biti najpogodniji oblik liječenja, iako je ciklički progestagen razumna alternativa, osobito u žena koje ne trebaju pilulu za kontracepcijske svrhe. Za pojedinosti o primjeni oralnih kontraceptiva u žena s PCOS, vidjeti odjeljak "Upotreba oralnih kontraceptiva i progestina u upravljanju PCOS-om" gore i najnovije smjernice kliničke prakse Endokrinog društva.

Poliklinika Harni