Poremetnja ovulacije

Menstrualni ciklus obuhvaća fiziološke promjene u organizmu žene koje se ponavljaju u pravilnim ritmičkim intervalima između 24 dp 35 dana, a rezultiraju pojavom mjesečnice, menstrualnog krvarenja koncem ciklusa ili nastupanjem trudnoće kada mjesečnica izostane.

Prva polovica menstrualnog ciklusa se naziva folikularna faza, a naziv je dobila po tome što se tijekom ove faze razvija vodeći ili dominantni folikul / mjehurić s jajnom stanica, bez kojeg ne može nastupiti trudnoća. Sredinom menstrualnog ciklusa, kada ovaj mjehurić naraste na oko 20 mm, dolazi do njegovog pucanja i oslobađanje jajašca. Ovo je najplodniji trenutak u jednom menstrualnom ciklusu, naziva se ovulacija i nastupa u prosjeku 14. dana ciklusa, ali se može javiti i ranije i kasnije. 

Nakon ovulacije nastupa lutealna faza, druga faza menstrualnog ciklusa koju karakterizira ju nastanka lutealnog tjelešca (korpus luteum, žuto tijelo) iz folikula koji je ovulirao. Ova faza je prilično konstantne duljine od 12 - 14 dana. Ovulacija je središnji događaj svakog menstruacijskog ciklusa i označuje pucanje folikula (mjehurića) na jajniku pri čemu se oslobađaja zrela jajna stanica.

Ovulacija je pod suptilnom kontrolom gotovo cjelokupnog endokrinološkog sustava žene: hipotalamus svojim realising-hormonima (GnRH - gonadotropni realising hormon, PRL - prolaktin) kontrolira funkciju hipofize, koja opet svojim hormonima daje ritmičke impulse i signale jajniku (FSH - folikulostimulirajući hormon i LH - luteinizirajući hormon), štitnjači (TSH - tireotropin) i nadbubrežnoj žlijezdi (ACTH - adrenokortikotropni hormon). Štitnjača i nadbubrežna žlijezda indirektno, povratnim djelovanjem na hipofizu utječu na funkciju jajnika. U konačnici je ipak vodeći folikul taj koji svojim hormonima (estradiol, progesteron) povratnim djelovanjem na hipofizu dovodi do vlastitog pucanja i oslobađanja jajne stanice. 

Nasuprot ovulacije stoji anovulacija - izostanak stvaranja i/ili pucanja folikula jajnika i oslobađanja jajne stanice, što je prvi preduvjet normalnog funkcioniranja žene i ostvarenja željene trudnoće. Većina žena s redovitim i urednim ciklusima će jednom ili dvaput godišnje imati anovulatorni ciklus, jednako kao što će većina žena s neredovitim menstruacijama nekoliko puta godišnje imati ovulaciju. 

Anovulacija ne znači apsolutnu nemogućnost zanošenja, nego je tim ženama smanjena šansa za trudnoću, budući da većina žena ima ovulacije 10-12 puta godišnje, a one samo jednom ili dvaput. Ukoliko su drugi nalazi uredni, kada žena sa neredovitim ciklusima ima ovulaciju, njena je šansa za trudnoću jednaka kao u žene sa redovnim menstruacijama. S druge strane, anovulacija je najčešći uzrok ženske neplodnosti i oko 35% žena ne ostvari trudnoću zbog anovulacije.

Vrste i uzroci anovulacije

• WHO tip I – hipogonadotropni hipogonadizam
• WHO tip II – normogonadotropna anovulacija
• WHO tip III – hipergonadotropni hipogonadizam

Kod hipogonadotropnog hipogonadizma (tip I anovulacije), koji je najčešće posljedica stresa, vježbanja ili velikog gubitka TT, razina hormona koje stvaraju hipotalamus i hipofiza (gonadotropini) je vrlo niska, izostaju pravilan pulzacijski ritam i fiziološke oscilacije tih hormona (GnRH, FSH, LH) zbog čega izostaje proces aktivacije folikula na jajniku a samim tim nema niti ovulacije. 

Hipergonadotropni hipergonadizam (tip III anovulacije) je posljedica  preranog iscrpljenja jajnika u žene pa ovdje nalazimo visoku razinu gonadotropin (FSH i LH). Unatoč ovoj pojačanoj stimulaciji jajnika od strane hipofize, jajnici ne reagiraju zbog čega niti nema ovulacije. Ako je razina gonadotropina normalna (tip II anovulacije), komunikacija hipotalamusa i hipofize s jajnikom nije oštećena. Razlog anovulaciji su obično druge poremetnje, kao što su hiperprolaktinemija, hipo- ili hipertireoza ili neki od općih zdravstvenih problema.

Ukoliko se anovulacija promatra prema mjestu i uzroku poremetnje, tada se može reći da anovulacija može nastati na jednoj od sljedećih razina:

• I - Središnji defekt: nedostatak pulzacijske sekrecije hormona hipotalamusa koja nastaje u uvjetima stresa, akutnog gubitka tjelesne težine, anoreksije nervoze, kao i hiperprolaktinemije.
• II - Abnormalni signal:
  • nedostatak FSH stimulacije kod visoke razine hormona jajnika: tumor jajnika ili nadbubrežne žlijezde, prekomjerna ili nedostatna funkcija štitnjače, bubrežne i jetrene bolesti, abnormalna (ekstraglandularna) produkcija estradiola
  • nedostatak FSH stimulacije uz nisku razinu estradiola: perzistentni folikul, LUF sindrom.
• III - Lokalni procesi u jajniku:  infekcija, endometrioza, sindrom rezistentnog ili neosjetljivog jajnika, heterogenost LH i FSH molekule.

Najjednostavniji, premda ne i najtočniji način praćenja ovulacije je mjerenje bazalne temperature. Najveći nedostatak ove metode u planiranju trudnoće je nemogućnost pretkazivanja ovulacije. Iz skoka bazalne temperature koji prati ovulaciju, tek retrogradno saznajemo je li se ovulacija odigrala ili ne. Nešto bolji postupak je određivanje razine LH u urinu pomoću LH traka. Skok razine LH nekih 36 sati prije ovulacije se u ovom testu prikazuje slično klasičnom testu na trudnoću u vidu dvije crtice na test polju, te metoda predstavlja precizan način pretskazivanja ovulacije. 

Svakako najznačajniji postupak u praćenju zbivanja tijekom ženskog ciklusa je ciklus monitoring - ultrazvučno praćenje rasta folikula uz određivanje bazalnog hormonskog statusa, bazalne razine (3. - 5. dan ciklusa) odnosno dinamičkog praćenja kretanja razine relevantnih hormona. 

Liječenje neplodnosti kod anovulacije

Anovulacija je posljedica sindroma policističnih jajnika (PCOS), koji je jedan od učestalijih hormonskih poremećaja žena fertilne dobi. Karakteriziraju ga kronična anovulacija koja je obično praćena produženim menstrualnim ciklusom (oligomenoreja), ponekad i izostankom menstruacije duže od 6 mjeseci (amenoreja); povećano stvaranje muških spolnih hormona – androgena, koje može i ne mora biti praćeno kliničkim znakovima (najčešće pojačana dlakavost – hirzutizam) te ultrazvučni prikaz policističnih jajnika. Rjeđi uzroci anovulacija su tzv. hipotalamičke amenoreje koje su najčešće posljedica poremećaja prehrane, intezivne tjelovježbe ili gubitka tjelesne mase, a rjeđe tumora, kroničnih i genetskih bolesti. Amenoreja, a posljedično i anovulacija, javljaju se i kao posljedica tzv. jatrogenih oštećenja jajnika operacijom, zračenjem ili primjenom različitih lijekova koji nepovratno oštećuju zametne stanice. 

Ukoliko se radi o anovulacijskim ciklusima i liječenju neplodnosti, uz otklanjanje primarnog uzroka anovulacije pristupa se stimulaciji i indukciji ovulacije medikamentoznim putem. U tu svrhu primjenjuju se klomifen, letrozol, gonadotropini: FSH, FSH+LH i hCG (bez ili u kombinaciji s GnRH-analozima) uz metformin u svim mnogobrojnim varijacijama.  

Regulacija tjelesne težine je izvrstan način za postizanje ovulacije u pretilih žena s PCOS. Ponekada je dovoljan gubitak na težini od oko samo 10% da bi se javili ovulatorni ciklusi. Ukoliko gubitak tjelesne težine ne uspije, ili u pacijentica koje nisu pretile, lijek izbora za indukciju ovulacije u pacijentica koje ne ovuliraju je klomifen koji u 70-85% slučajeva dovodi do ovulacije. Stopa zanošenja u jednom ciklusu je 40-50%, kumulativna stopa trudnoća nakon 12 ciklusa u kojima se upotrebljava klomifen je i do 80%. U zadnjih nekoliko godina letrozol, koji je inhibitor aromataze (lijeka koji smanjuje produkciju estrogena), se pokazuje odličnim izborom za indukciju ovulacije, pogotovo u žena sa idiopatskom neplodnosti ili PCOS. Čini se da letrozol dovodi do veće stope živorođenosti u odnosu na klomifen, bez zasada primijećenih ozbiljnih nuspojava. Također, letrozol ne djeluje na sluznicu maternice pa ne dolazi do efekata uobičajenih za klomifen.

Ako žena na klomifenu ne ovulira može mu se dodati metformin ili kortikosteroid, ili se ženu može uputiti na laparoskopiju i 'drilling' jajnika koji je u potpunosti zamijenio nkadašnju klinastu resekciju jajnika. Kako je klomifen na tržištu već dugi niz godina, dobro poznajemo i prednosti i nedostatke ovakvog načina liječenja. Klomifen naime u velikom broju žena dovede do ovulacije, ali velik broj žena koje ovuliraju ne ostanu trudne. Razlozi tome mogu biti visok LH, antiestrogeni efekt (tanka sluznica maternice, promijenjena cervikalna sluz) te loš utjecaj na jajnu stanicu. Pored toga, 10-30% pacijentica bit će rezistentne i neće imati ovulacija na klomifen niti nakon 6 mjeseci terapije. Uz klomifen se spominje i veća stopa pobačaja. Problem su i višeplodne trudnoće, jer je npr. incidencija petorki nekoliko milijuna puta veća nego u prirodi, što samo naglašava potrebu UZV monitoringa. Ukoliko žena reagira sa razvojem više folikula, bolje je odustati od tempiranog odnosa taj mjesec, a slijedeći smanjiti dozu klomifena.

Drugi lijek koji se danas dosta koristi u indukciji ovulacije je metformin. To je lijek koji se jako dugo koristi u liječenju dijabetičara koji nisu ovisni o inzulinu, a tek otkada je otkriveno da inzulin ima veliku ulogu u nastanku sindroma policističnih jajnika koristi se i za indukciju ovulacije u žena sa ovim stanjem. Dodatak metformina klomifenu značajno poboljšava šanse za trudnoću u žena koje su prethodno bile rezistentne na klomifen. Šansa za trudnoću u korisnica kombinacije, naspram korisnica samo klomifena je 4.41 odnosno 3.65. Ovo je dobar razlog za ordiniranje metformina pretilim ženama koje su rezistentne na klomifen.

Indukcija ovulacije u žene sa anovulacijom zbog poremećaja rada  hipotalamusa i hipofize (WHO tip II, najčešće PCOS, sindrom policističnih jajnika) je posebno teška. Potencijalno je opasna zbog razvoja brojnih folikula i sindroma hiperstimulacije jajnika; te zbog mogućnosti višeplodne trudnoće koja sa sobom nosi brojne rizike za djecu. Istovremeno, često žena neće niti reagirati na terapiju. Prema preporuci Europskog udruženja za humanu reprodukciju i embriologiju (ESHRE), cilj indukcije ovulacije u žena sa PCOS je monofolikularna ovulacija (stvaranje jednog folikula) uz maksimalno smanjenje rizika sindroma hiperstimulacije jajnika i višeplodne trudnoće. Ukoliko se odlučimo na stimulaciju i indukciju ovulacije, menstrualni ciklus bi trebao biti pod ultrazvučnim nadzorom (folikulometrija), kako bi se na vrijeme otkrila pojava više folikula odnosno sindrom hiperstimulacije.

dr. Vesna Harni