HPV infekcija

HPV infekcija je spolno prenosiva bolest koju izaziva humani papilomavirus / HPV. Humani papilomavirus nije jedan, nego zapravo velika grupa virusa, u kojoj je zasad prepoznato preko 130 genotipova, od kojih barem 30-ak inficira anogenitalno područje.

Neki od tih genotipova ondje ne čine nikakvu štetu, neki uzrokuju pojavu spolnih bradavica / kondiloma, a neki intraepitelne lezije.

Kako su to lezije pločastog / skvamoznog epitela u različitim organima genitalnog sustava, nova klasifikacija ove lezije naziva skvamozne intraepitelne lezije / SIL ili lezije pločastog epitela.

HPV genotipovi se razlikuju prema:

• vrsti tkiva koje napadaju: neki inficiraju kožu, neki sluznicu, neki oboje,
• dijelu tjela koji najčešće napadaju: npr. tabane, ruke, vrat, spolovilo (premda je moguće da isti genotip napadne više mjesta),
• svojem potencijalu za poticanje zloćudnih promjena u stanici: mogu biti visoko ili niskorizični (rijetko srednjeg i neodređenog rizika)

HPV se prenosi direktnim kontaktom kože i mukoze, a HPV koji inficira anogenitalno područje najčešće se širi spolnim odnosom – oralnim, analnim i genitalnim.  Mikroabrazije koje se stvore na koži i mukozi intimnog područja tijekom spolnog odnosa i koje nisu vidljive prostim okom virusu otvaraju ulazna vrata, osobito ako se nalaze na vratu maternice. 

Budući da je ovaj virus izrazito otporan i može preživjeti dulje vrijeme izvan tijela, nije isključeno da postoji mogućnosti zaraze indirektnim putem:

• pri uporabi nedezinficiranih medicinskih instrumenata
• korištenjem nedezinficiranog ležaja u solariju
• razmjenom seksualnih pomagala i pribora
• korištenjem tuđeg rabljenog ručnika
• korištenjem tuđeg kupaćeg kostima ili donjeg rublja
• u nehigijenski održavanim sportskim objektima, masažnim i kozmetičkim salonima

Tipovi HPV-a koji izazivaju obične ili plantarne kožne bradavice lako se prenose rukovanjem i bezazlenim dodirom ili putem rukohvata i kvaka. Tipovi koji izazivaju infekciju u anogenitalnom području rijetko se prenose na taj način, ali ipak postoji teoretska mogućnost takva prijenosa, i to stoga što su neki tipovi virusa koji mogu izazvati anogenitalne bradavice pronađeni ispod noktiju zaraženih.

Pored toga postoji i vertikalni prijenos, prijenos s majke na dijete tijekom prolaska djeteta inficiranim područjem tijekom poroda. Najozbiljnija posljedica takvim putem stečene infekcije jest iznimno rijetka pojava papilomatoze dišnog sustava djeteta, no moguća je i pojava genitalnih bradavica. Moguća prisutnost HPV-a u ustima majke trebao bi biti i dodatni argument za izbjegavanje navike da se dječja dudica očisti vlastitim ustima prije no što je se stavi u djetetova.

Procjenjuje se da 50% svih žena i 80 - 100% djevojaka u dobi između 18 - 25 godina pri spolnom kontaktu dolazi u dodir s ovim virusom, dok svega oko 30% djevojaka razvija simptome infekcije. Razlog tomu je spontani klirens virusa, prirodno čišćenje ili samoizlječenje, proces uvelike ovisan o stanju imunološkog sustava inficirane osobe. Otuda je sasvim jasno da HPV infekcija nije dokaz promiskuitetnosti, kako se ponekada tumači ovaj nalaz.Pored toga, HPV može biti prisutan u organizmu mjesecima ili čak godinama prije nego što se otkrije, ili se može, ako ga se organizam nije uspio riješiti, ponovno aktivirati i prijeći u produktivnu infekciju nakon duljeg razdoblja neaktivnosti, što vrijedi za oba partnera. Otuda nije moguće ustvrditi tko je koga zarazio i kada.

U novije vrijeme podvlači se značaj dva različita tipa odgovora organizma na prisutnost HPV-a, te se razlikuju dva tipa infekcije: prolazna i trajna ili perzistirajuća / kronična HPV infekcija, koje izazivaju dvije podskupine virusa: niskorizični i visokorizični tipovi. Prisutnost niskorizičnih tipova / low risk tipova (6, 11, 41, 43, 44) izaziva pojavu genitalnih bradavica, kondiloma koje su zarazne i prenose se spolnim odnosom. Visokorizični tipovi /  high risk tipovi virusa (16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56) opasni su utoliko što se povezuju s pojavom abnormalnosti skvamoznog epitela cijelog genitalnog sustava / SIL u odsutnosti bilo kakvih drugih simptoma. 

Tijek HPV infekcije

Humani papilomavirus predstavljaju unutarstanične parazite koji koriste stanične metabolične procese za svoje razmnožavanje. Stanice koriste za proizvodnju novog genetskog materijala i proteina nosača tog materijala. Nakon proizvodnje novih virusa, stanica se autolizira, a virus raspršuju u okolne tkivo i tako šire dalje. Aktivnost virusa uvjetovana je imunološkim odgovoram napadnutog domaćina pa se i u slučaju HPV infekcije razlikuje nekoliko scenarija.

Prva mogućnost - Odbacivanje virusa:  Ako je imunološki sustav dovoljno snažan, doći će do pokretanja obrambenih mehanizama i uklanjanja zaraženih stanica zajedno s virusom. Produkcija virusa i njegovo širenje su spriječeni, bez razvijanja ikakvih simptoma HPV infekcije.

Druga mogućnost - Strpljivo čekanje: HPV se iz nekog nepoznatog razloga može primiriti u latentnoj fazi i tako ostati bez ikakvog daljnjeg učinka tjednima, mjesecima pa i godinama.

Treća mogućnost - Produktivna infekcija:  Virus se može početi razmnožavati u stanici, ali ju pritom ne uništava. Takvo se stanje masovne produkcije virusa naziva produktivna infekcija. U toj se fazi zapravo ne javljaju nikakvih simptomi infekcije, pa zaražena osoba može lako zaraziti drugu, bez i najmanje sumnje da bi mogla biti prijenosnik virusa.

Četvrta mogućnost - Produktivna infekcija s citopatološkim učinkom:  Agresivniji napad na stanicu znači da HPV neće samo iskoristiti stanicu za svoju reprodukciju, već će je pritom i uništiti. Zbog uništenja stanica, stanice se počinju ubrzano dijeliti kako bi nadoknadile broj. U toj brzini i oštećene virusom, stanice počinju mijenjati oblik i veličinu / atipične stanice, umnožavati se / neoplazija ili se mijenjati u drugi tip stanica / metaplazija. Borba između organizma i virusa  u kojem organizam može nadvladati HPV infekciju traje do dvije godine. Ukoliko je imunološki sustav dovoljno snažan dolazi do klirensa virusa / čišćenja organizma od HPV infekcije. Tomu pridonose dobro opće stanje organizma te dobra ishrana stanice i reduciranje svega što na nju negativno utječe: stres, nikotin, druge infekcije, nedostatak vitamina i važnih nutrijenata.

Peta mogućnost - Potpuna integracija virusa u stanični genom: Najagresivnije postupanje virusa prema stanici jest integracija virusne DNK u staničnu DNK, odnosno u stanične kromosome. Virus, prepoznat od organizma, odlučuje sakriti svoj genetski materijal u genetski materijal stanice pri čemu se stanica mijenja. Integracijom virusne DNK inaktivira se gen odgovoran za smrt inficirane i atipične stanice, tako da stanice više ne odumiru, nego se samo množe. Nagomilavanje atipičnih stanica stvara novotvorine koje se počinju širiti i uništavati okolne stanice i tkiva. Ono što je zajedničko svim zloćudnim promjenama stanice i zloćudnim novotvorinama jest na neki oštećena stanična DNK. Oštetiti je može zračanje, stres, kemijske tvari ali i vriusne infekcije. Neki HPV genotipovi imaju potencijal reprogramiratnja funkcije stanične DNK i prouzročiti kancerogene promjene stanice. Taj potencijal nose visokorizični HPV tipovi.

Rizični čimbenici

Znanstvena istraživanja pokazuju utjecaj kroničnog stresa, ali i određenih stavova o seksu na smanjenje krvnog optoka u maloj zdjelici, mokraćnom mjehuru i cerviksu čime dolazi do pothlađenosti ovih organa što značajno utječe na lučenje cervikalnih žlijezda. Time se ukazuje na organsku vezu između stresa i promjena u ovom dijelu tijela. Slabljenje imunološkog sustava uslijed kroničnog emocionalnog ili drugog stresa, loše prehrane, uživanja alkohola i pušenja, može biti razlogom promjena u imunološkom odgovoru, koje potiču aktivnost virusa. 

Pušenje predstavlja najznačajniji čimbenik pojavnosti cervikalne displazije i neovisni je rizični čimbenik u nastanku raka cerviksa. Duhanski dim je mješavina plinova, kapljica i sitnih čestica, prije svega ugljičnog monoksida, vode, nikotina i duhanskih katrana. Nikotin je glavna opojna tvar duhana, koja se lako resorbira preko sluznica respiratornog trakta, usne šupljine, probavnog trakta, ali i kože. U usnoj šupljini se resorbira 25-50% nikotina, kod dubokog inhaliranja oko 90%. Vrijeme poluraspada nikotina iznosi 2 sata, a 90% nikotina se u jetri metabolizira u hidroksinikotin i kotinin. Kotinin, aktivni je sastojak nikotina čija je nazočnost otkrivena u sluznici vrata maternice žena koje puše, doslovce se ugrađuje u stanice vrata maternice pri čemu se DNA stanice izložene virusu brže mijenja i poprima neprirodna svojstva. Mnogobrojna istraživanja su dokazala povezanost između pušenja i pojave abnormalnosti epitela vrata maternice. U skupini HPV pozitivnih žena, pušačice imaju dvostruko veći rizik obolijevanja od raka cerviksa, ovisno o intenzitetu pušenja. Žene koje puše imaju i nižu razinu antioksidanasa. Istraživanja pokazuju 66% manju razinu beta karotena u žena s rakom vrata maternice koje puše. Otuda je prestanak pušenja nužan najkasnije pri pojavi abnormalnosti epitela u PAPA testu.

Kontraceptivne pilule mogu povećati vjerojatnoću nastanka abnormalnosti epitela, premda je točan mehanizam nepoznat. Raspravlja se veća seksualna sloboda i veći broj partnera uz sigurnu zaštitu od trudnoće koju nude oralni kontraceptivi, premda je vjerojatniji mehanizam smanjenje razine vitamina B skupine, odnosno folne kiseline u krvi. 

Steroidni hormoni, kao što su estrogen i progesteron iz kontraceptivnih pilula igraju ulogu u napredovanju i pogoršanju cervikalne displazije. Većina abnormalnih promjena nalazi se u području transformacijske zone koja predstavlja područje vrata maternice koje je najosjetljivije na promjene u razini estrogena i gdje se odigrava konverzija estradiola u 16-alfa-hidroksiestron. Progesteron sa svoje strane potiče ekspresiju viralnih gena HPV-16 i HPV-18 na razini transkripcije i stabilnosti mRNA molekule. Tako je u skupini HPV pozitivnih žena uporaba bilo kojeg oralnog kontraceptiva tijekom 5-9 godina povezana s 1.7 puta većim rizikom obolijevanja od karcinoma vrata maternice, a tijekom 10 i više godina s čak 4.5 puta većim rizikom nastanka karcinoma cerviksa. Otuda potiču preporuke za uzimanje nekog od preparata folne kiseline uvijek uz oralnu kontracepciju, kao i za prekid uzimanja oralnih kontraceptiva kod ponavljane pojave abnormalnih PAPA nalaza.

Simptomi

Procjenjuje se da će u oko 70% slučajeva organizam nadvladati HPV infekciju, dok će se kod približno 30% zaraženih osoba pojaviti simptomi razvijene viroze, koji će se manifestirati kao:

• spolne / anogenitalne bradavice ili kondilomi,
• intraepitelne lezije skvamoznog epitela različitih organa genitalnog sustava: vanjskog spolovila ili vulve (SIL vulve / ranija oznaka VIN), vagine (SIL vagine / ranije VAIN) i vrata maternice (SIL cerviksa / ranije CIN). 
   

Anogenitalni kondilomi

Ukoliko se radi o HPV infekciji niskorizičnim tipovima, simptomi mogu biti odsutni a ako su prisutni tada nastaju anogenitalne bradavice ili kondilomi.  Kondilomi nastaju uslijedubrzane i nekontrolirane reprodukcije stanica. Svaka takva novostvorena stanica sadrži u sebi virus, što znači da je svaka bradavica zarazna i da je kontakt s osobom koja ima genitalne ili analne bradavice siguran put prijenosa zaraze. Stopa zaraženosti nakon kontakta s oboljelom osobom procjenjuje se na minimalno 60-70%.

Spolne bradavice su neugodne, ali uglavnom bezopasne. Najčešće se javljaju kod primarne HPV infekcije, rjeđe kod ponovne ili trajne. Mogu ih izazvati i niskorizični i visokorizični tipovi virusa, niskorizični HPV tipovi (najčešće HPV-6- i HPV-11) izazivaju u pravilu nastanak samo lezija niskog stupnja, dok visokorizični tipovi mogu izazvati i lezije niskog i lezije visokog stupnja za nastanak prekanceroza i karcinoma skvamoznog epitela. Genitalne bradavice u pravilu ne izazivaju prekanceroze i karcinom skvamoznog epitela. 

U muškaraca se kondilomi javljaju na glavi penisa i prepuciju, u žena na malim labijama, po cijeloj površini vagine, oko anusa ili na stražnjici. Ako je broj kondiloma umjeren, popraćeni su umjerenim svrbežom. U slučaju većeg broja kondiloma, te ukoliko su u skupinama, moguća su krvarenja i tada su kondilomi veoma bolni. Premda oko 15% žena povezuje analne kondilome s analnim odnosom, kondilomi u analnom području nisu nužno uzrokovani analnim snošajem, već je to područje koje vlažnom i toplom sredinom predstavlja idealnu okolinu za rast kondiloma.
 

Skvamozna intraepitelna lezija

Skvamozna intraepitelna lezija jednostavno znači oštećenje sluznice u smislu promijenjenih / atipičnih stanica, koje može biti različitog intenziteta i dubine zahvaćenosti, pa ih dijelimo na:

• SIL niskog stupnja / LSIL - low grade squamous intraepithelal lesion, kada su prisutne rane promjene u veličine i obliku stanica, ali bez nekontroliranog rasta i umnožavanja stanica / raniji naziv CIN1 i
• SIL visokog stupnja / HSIL - high grade squamous intraepithelial lesion, kada se osim promjena stanicama nalazi i njihovo abnormalno umnožavanje iz izostanak sazrijevanja / raniji nazivi CIN2 i CIN3.

Naziv skvamozne intraepitelne lezije nastao je prema zahvaćenom epitelu, naime vanjsko spolovilo / vulva, vagina i vrat maternice/ cerviks su prekriveni pločastim (skvamoznim) epitelom, pa su lezije danas označene prema vrsti zahvaćenog epitela. Unutar vrata maternice, u endocervikalnom kanalu i sama maternična šupljina obloženi su cilindričnim / glandularnim epitelom, pa lezije tog žljezdanog epitela čine drugu skupinu abnormalnih intraepitelnih promjena vrata maternice. Abnormalne promjene žljezdanog epitela nazivaju su glandularne intraepitelne lezije. 

Skvamozne intraepitelne lezije koje pokazuju biološki potencijal i sklonost transformaciji u karcinom, označene su pojmom skvamozne intraepitelne lezije visokog stupnja / HSIL ili SIL visokog stupnja, dok druga skupina lezija, skvamozne intraepitelne lezije niskog stupnja /  LSIL ili SIL niskog stupnja, označuje uglavnom prolaznu HPV infekciju. Citolozi razlikuju i abnormalne skvamozne intraepitelne lezije čije značenje nije određeno ASC-US i ASC-H, abnormalne skvamozne intraepitelne lezije za koje sumnjaju da je u pitanju HSIL. 

Glandularne intraepitelne lezije se drugačije ponašaju od skvamoznih intraepitelnih lezija. Prije svega, smještene su dublje unutar endocervikalnog kanala, te posjeduju osobina stvaranja skip-lezija / odnosno lezija na preskok. HPV infekcija je također odgovorna i za nastanak ovih lezija, obično su ovdje prisutni samo drugi visoko-rizični HPV tipovi. Najvažnije glandularne intraepitelne lezije su AGC – abnormalne glandularne stanice i AIS – adenokarcinoma in situ.

Kronična ili perzistirajuća HPV infekcija povisuje rizik nastanka raka vrata maternica za 65, a kod onkogenih, visokorizičnih tipova i za 130 puta. Ipak, većina žena s pozitivnim HPV testom neće dobiti anogenitalne kondilome ili skvamoznu intraepitelnu leziju zahvaljujući prolaznosti HPV infekcije, jer će se virus u potpunosti izlučiti, najčešće tijekom prvih 6-9 mjeseci od zaraze. Izlučivanje onkogenog HPV tipa 16 može potrajati i do dvije godine, pri čemu test na virus ostaje pozitivan kroz cijelo ovo vrijeme. 

Dijagnoza

Istraživanja pokazuju da se čak 50 do 80% blagih poremećaja u PAPA testu / LSIL - CIN1 uz pozitivan nalaz visokorizičnog HPV vraća na normalu bez liječenja. Ponekada se, međutim, promjene brzo pogoršavaju. Iz istog razloga, kod nalaza HPV infekcije vrata maternice najvažniji savjet je redovita kontrola PAPA testa. U sklopu cjelovite dijagnostičke obrade – otkrivanja i verifikacije skvamozne intraepitelne lezije, ulogu igraju tri komplementarne metode: PAPA test, kolposkopija s ciljanom biopsijom i patohistološka analiza uzorka. 

U novije vrijeme, ovom klasičnom dijagnostičkom trijasu pridodana je i HPV testiranje ili genotipizacija virusa (PCR test), čiji rezultati omogućuju razdvojiti biološke od morfoloških promjena epitela. Uzorak za taj test uzima se istodobno kada i za PAPA test, što znači da nema nikakvih neugodnosti i mogućih bolova. U prikupljenim površinskim stanicama traži se prisutnost DNK virusa te utvrđuje genotip. PAPA test može detektirati moguće abnormalnosti stanica koje bi mogle biti povezane s HPV infekcijom, ali se ovim testom HPV ne može potvrditi.

U odsutnosti HPV infekcije, promjene se nazivaju morfološki SIL, jer i ako se morfološki (izgledom) radi o displaziji, ove promjene ne mogu dovesti do nastanka karcinoma. Samo promjene epitela izazvane humanim papiloma virusom predstavljaju rizik za nastanak karcinoma, te se nazivaju biološki SIL. Mogućnost reakcije organizma tipa prolazne i trajne HPV infekcije, kao i dugi period razvitka prekanceroza iz blagih i umjerenih promjena ostavljaju ogroman prostor za zdravstvenu intervenciju.

Kolposkopija daje uvid u promjene u krvnim žilama i epitelu do kojih može doći zbog displazije uzrokovane HPV infekcijom, ali ni njome se ne može potvrditi prisutnost virusa.

Znanstvena istraživanja pokazala su postojanje emocionalnih razlika između žena u kojih se PAPA test pogoršava i SIL napreduje u odnosu na žene u kojih poremetnja ostaje blagog stupnja ili se sasvim povlači. Žene u kojih se promjene u PAPA testu pogoršavaju a SIL napreduje bile su uglavnom pasivne i pesimistične u stresnim situacijama, izbjegavale su i potiskivale tjeskobu koja se očitovala tjelesno. Bile su sklone simptomima kao što su migrena, bol u kralježnici i dr. Žene u kojih promjene u PAPA testu nisu napredovale ili su se spontano poboljšavale nosile su se sa stresom na aktivniji i optimističniji način, uvodile su promjene u svoj život pronalazeći kreativna rješenja za probleme. Otuda bi promjene u obrascima ponašanja, pri čemu je katkada nužna i stručna pomoć psihoterapeuta, mogle doprinijeti ukupnom izlječenju.

dr. Vesna Harni