Predstadiji karcinoma vulve

Raniji naziv za vulvarne prekanceroze je bio "VIN" / vulvarna intraepitelna neoplazija. Naziv je nastao u vrijeme i sukladno definicijama intraepitelnih cervikalnih prekanceroza. Kasnija istraživanja pokazala su bitne razlike u odnosu na cervikalne intraepitelne neoplazije. Zajednička osobina je pojava atipičnih stanica, koje se razlikuju po svojoj veličini i obliku, izgledu, veličini i obliku jezgara, poremećajima u sazrijevanja i odnosa citoplazma/jezgra, različitoj količini i kvaliteti kromatina, izgledu i broju nukleolusa, prisutnosti mitoza, kao i načinu orijentacije jezgara unutar epitela, pri čemu je bazalna membrana u cijelosti intaktna.

U predjelu vulve, gdje se razlikuju koža koja orožava i ne orožava, te glikogenizirana i neglikogenizirana sluznica, razlikuju se dvije vrste intraepitelnih lezija:

• Skvamozne intraepitelne lezije (SIL) i
• Neskvamozne intraepitelne lezije:
  • Morbus Paget
  • Melanoma in situ

Prijašnja je podjela intraepitelnih lezija i prekanceroza prema debljini zahvaćenog epitela kod vulvarne skvamozne intraepitelne lezije koja bi odgovarala pojmovima VIN1, VIN2 i VIN3 napuštena i zamijenjena s izrazima  LSIL / skvamozna intraepitelna lezija niskog stupnja  i HSIL /  skvamozna intraepitelna lezija visokog stupnja. U nastanku ovih lezija veliku ulogu igra HPV infekcija, osobito u imuno-kompromitiranih i transplatiranih pacijentica gdje lezije slabog stupnja ("ravni kondilom") mogu napredovih i izazivati Bowenoidnu papuloua, Buschke-Löwensteinov tumor, leukoplakiju, kondilome, ali i verukozni karcinom vulve.  Najčešći tipovi HPV infekcije koji izazivaju SIL su tipovi 16, 52, 59, 6 i 31.
 

Skvamozna intraepitelna lezija visokog rizika 

Promjene tipa VIN1 se označuju izrazom LSIL / skvamozna intraepitelna lezija vulve i nastaje kao rezultat prolazne HPV infekcije. VIN2 i VIN3 se označuju pojmom HSIL / skvamozna intraepitelna lezija visokog stupnja i ubrajaju se u prekanceroze. Prema preporukama međunarodnog udruženja ISSVD – International Society for Study of Vulvar Diseases iz 2006. godine, među intraepitelnim lezijama vulve visokog rizika za nastanank karcinoma razlikujemo dva oblika:

• HSIL koji je povezan s HPV infekcijom i
• diferencirani VIN / dVIN, koji nije povezan s HPV infekcijom i obično nastaje na temelju vulvarnih dermatoza.

SIL nastaje kao posljedica HPV infekcije, nakon inaktivacije E6 i E7 onkogena, nakon čega dolazi do nekontrolnirane proliferacije i transformacije stanica. Prekursor je pločastog karcinoma vulve koji nastaje na temelju HPV infekcije, a koji čini oko 40% svih karcinoma vulve.  Pa ipak, 74% promjena iz skupine SIL-a se spontano povlači, dok progresiju u karcinom pokazuje tek 16% promjena. Tijekom prve godine nakon postavljanja dijagnoze, progredira oko 3.8% lezija. 
SIL je česta i multicentrična pojava kod mlađih žena, osobito oblik udružen s HPV infekcijom. Ipak je napredovanje u invazivni karcinom vulve u mlađoj dobi rijetko. Znatno češće se ovaj prijelaz u karcinom viđa u starijih žena, gdje su promjene pojedinačne. 
 

Diferencirani VIN / dVIN

Diferencirani VIN je drugi oblik vulvarnih prekanceroze, nije izazvan HPV infekcijom i vrlo često nastaje na temelju vulvarnih dermatoza: lihena sklerozusa i lihena planusa. U novije vrijeme, sve više pozornosti pridaje se lihenu planusu, kod kojeg su u oko 25% slučajeva prisutne ekstragenitalne promjene i osobito promjene koje zahvaćaju sluznice – kako vaginalna intraepitelna neoplazija, tako i promjene oralne, ezofeagalne i gastrične sluznice. Česte su autoimune bolesti, osobito M. Hashimoto, perniciozna anemija, atrofični gastritis.

Diferencirani VIN je prekursor vulvarnog skvamoznog karcinoma koji nije povezan s HPV infekcijom. Ovaj oblik vulvarnog skvamoznog karcinoma čini 85% svih skvamoznih karcinoma.

Računa se da je učestalost predstadija raka vulve oko 7/100,000 žena, a njegova pojavnost se već osamdesetih godina udvostručila u odnosu na sedamdesete godine prošlog stoljeća. Dvije skupine žena su pri tome najviše pogođene. Najveća pojavnost diferenciranog VIN-a je u starosnoj dobi preko 60 godina, dok se SIL javlja u žena mlađih od 40 godine. 

Klinički izgled vulvarnih prekanceroza je vrlo različit, promjene se mogu javiti u vidu diskretnih spajajućih papula ili sivkastih točkica, koje mogu biti i bijele i crvene boje ili tamnije pigmentirane. Kao i kod karcinoma vulve sumnjive ili perzistirajuće promjene predstavljaju indikacija za biopsiju. - su promjene koje ispunjavaju uvjet 3P: papilomatozna lezija, pigmentacija i parakeratoza.

Morbus Paget vulve

Za razliku od istoimene bolesti dojke, Morbus Paget vulve je u 70% neinvanzivnog karaktera i javlja se kao obligatna prekanceroza. Klinički se najčešće javlja u vidu krustoznog,  uzdignutog eritematoznog osipa, bilo na velikim ili malim usnama, ali jednako i na koži vulve, koji se karakteristično ljušti u slojevima. Dijagnoza se postavlja na temelju histološkog nalaza Pagetovih stanica: poligonalne stanice s mnogo citoplazme i sa svijetlim mjehurastim jezgrama koje se javljaju u bazalnom sloju epitela, pri čemu bazalne stanice ostaju intaktne. Daleko rjeđe se Morbus Paget vulve javlja kao invazivna bolest, kada se liječi po istom principu kao i karcinom vulve. 

Melanoma in situ

Melanom je zloćudni tumor pigmentnih stanica kože, dok sufiks "in situ" označuje prisutnost stanica malignog melanoma unutar intaktnog epitela vulve. Granica prema malignom melanomu je vrlo tanka i postavlja se histološkom obradom i analizom (intaktna bazalna membrana epitela). 

Skvamozna intraepitelne promjene vulve niskoga stupnja (LSIL / "VIN1") ne zahtijevaju specijalno liječenje, nužne su redovite kontrole. Ukoliko se radi o promjenama iz skupine HSIL-a i dVIN-a vulve, terapijski postupci su individulizirani, a praćenje pacijentica dugoročno. 

Dijagnostika

Temeljni postupak u dijagnostici promjena na vulvi je ginekološki pregled s detaljnom inspekcijom vanjskog spolovila i palpacijom limfnih čvorova u preponama. Pri nalazu sumnjivih lezija dodatno se primjenjuje kolposkopija (vulvoskopija), Collinsov test i biopsija vulve. 

Kolposkopija / vulvoskopija je promatranje je vulve pomoću kolposkopa uz povećanje od 6 - 40 puta, a omogućuje točnu procjenu raširenosti i određivanje granice prema zdravom tkivu, te ciljano uzimanje briseva ili isječka tkiva. Bolju vidljivost promjena omogućuje i Collinsov test, premda je specifična vrijednost ovog testa niska u odnosu na karcinom i od strane mnogih institucija je napuštena.

S obzirom da epitel vulve orožnjava, klasično uzimanje brisa vulve teško može koristiti u citodijagnostici, zbog čega se citološki obrisak vulve sve više napušta (zvanične preporuke američkog CDC). Konačno, biopsija  osobito tzv. "štanca" ("Stanz-Biopsie") s kvalificiranom histološkom analizom predstavlja jedinu metodu koja može postaviti dijagnozu raka vulve ili njegovih predstadija u pretkliničkom stadiju. Indikacija za biopsiju su sve promjene koje ispunjavaju uvjet 3P: papilomatozna lezija, pigmentacija i parakeratoza.

Liječenje vulvarnih prekanceroza

Danas se u liječenju HSIL-a i dVIN-a primjenjuju sljedeći postupci: 

• Kirurški postupci:
  • Lokalna ekscizija
  • "Wide excision"
• Ablacijski postupci:
  • CO2-laserska ablacija
• Medikamentozno liječenje:
  •  Imikvimod

Izbor terapijskog postupka ovisi o dodatnim kriterijima kao što su starosna dob pacijentice, vrsta i težina pridruženih oboljenja, lokalizacija kao i zahvaćenost susjednih struktura. U liječenju neinvazivnog oblika Morbus Paget primjenjuje se jednostavna vulvektomija ili široka ekscizija sa slobodnom rubnom zonom od 2.5 - 3 cm.

Nizozemsko istraživanje iz 2008. godine, u kojem je uspoređivan učinak imikvimoda u odnosu na placebo, pokazalo je kompletnu remisiju kod 35% pacijenticai parcijalnu remisiju kod 65% pacijentica koje su koristile imikvimod. Redukcija veličine lezije (za više od 25%) postignuta je kod 61% pacijentica, a HPV cleareance kod 58%.

Pa ipak, konačni odgovor na pitanje koju terapiju preporučiti i primijeniti, imikvimod ili kirurško liječenje, očekuje se tek po završetku multicentrične studije pod nazivom PITVIN.

dr. Vesna Harni