Serozni tumori jajnika

1. neepitelni karcinom jajnika / non-epitelhalial ovarian cancer – NEOC i
2. epitelni karcinom jajnika /epitelhalial ovarian cancer – EOC.

Prema morfologiji, molekularnim izmjenama i kliničkom ponašanju, EOC je dalje podijeljen u dvije skupine:

• tip I i
• tip II.

Tumori tipa I su karcinomi jajnika niskog stupnja (malignosti), sporo rastući. Tumori tipa II su agresivna maligna oboljenja visokog stupnja. Najčešći maligni tumor tipa II je serozni karcinom jajnika visokog stupnja, također poznat kao high-grade serozni karcinom jajnika  / high grade serous ovarian cancer - HGSC. 

Serozni tumori jajnika obilježeni su histopatološkim nalazom kubičnih neoplastičnih stanica kolumnarnog epitela, koji je sličan epitelu jajovoda i luči bistru, vodenastu seroznu tekućinu. ajčešće se radi o tumorima cističnog oblika, a ovisno o stupnju stanične displazije.

Čak 50 - 70% seroznih tumora jajnika su benigne prirode i veoma dobre prognoze. Najčešće se javljaju između 30 i 40 godine života, ali i u postmenopauzi. Češće se javljaju jednostrano (80% dobroćudnih cistadenoma), a pojava intracističnih proliferacija (papilarni cistadenomi), kao i obostrano javljanje cistadenoma predstavljaju znakove sumnjive na malignitet. Definitivna procjena ovih tumora može se ustanoviti tek nakon citološke i histološke obrade tumora i ključnu riječ ima patolog. 

Benigni serozni cistadenomi / Low-grade serozni cistadenom - EOC tip I

Dobroćudni serozni tumori su cistične tvorbe i sastoje se od jedne ili nekoliko šupljina; imaju jednoslojni pločasti ili kubični epitel i nemaju mitoze. Papile su ponekada prisutne na vanjskim ili unutrašnjim površinama.

Borderline serozni cistadenomi javljaju se s učestalošću od 9 - 15% svih seroznih tumora. Njihov rast je također cističan, papilaran i u 50% egzofitičan (tipa cvjetače). U 14 - 40% razvijaju se primarno obostrano, a često se šire izvan ovarija. Prijelaz u maligni oblik procjenjuje se na oko 13% borderline tumora. Prognoza je odlična, a petogodišnje preživljenje očekuje se u 75 do više od 90% pacijentica. Histopatološki su obilježeni s više od četiri sloja stanica i manje od četiri mitoze na vidnom polju velikog povećanja, blagom atipijom jezgara, povećanim omjerom jezgra-citoplazma, jednostavnim do složenim grananjem epitelnih papila i pseudopapila, pupanjem epitela, odvajanjem stanica u lumen i bez razaranja strome.
 

Maligni serozni cistadenokarcinomi / High-grade serozni karcinom ovarija – HGSC / EOC tip II

Serozni karcinom jajnika visokog stupnja odnosi se na HGSC koji proizlazi iz jajnika, jajovoda ili peritoneuma. Ipak HGSC (serozni karcinom jajnika visokog stupnja) treba razlikovati od seroznog karcinoma endometrija visokog stupnja. Serozni karcinom koji proizlazi iz endometrija također je klasificiran kao serozni karcinom visokog stupnja, ali porijeklom maternice; stoga je rak endometrija, a ne rak jajnika. Ovaj karcinom maternice se također naziva papilarni serozni karcinom maternice (UPSC). Da bi se razlikovao od seroznog karcinoma endometrija visokog stupnja malignosti, HGSC primarnog podrijetla iz jajnika, jajovoda ili peritoneja se naziva i zdjelični karcinoma visokog stupnja (neuterusni). HGSC čini više od 60% karcinoma epitela i preko 70% svih slučajeva raka jajnika. Dakle, HGSC nije samo najčešći, već je i najsmrtonosniji rak jajnika.

Primarni razlog visoke smrtnosti povezane s HGSC-om je njegova dijagnoza pretežno u uznapredovaloj fazi. Općenito, unatoč svekupno visokoj smrtnosti, rak jajnika ima mnogo bolju prognozu kada se dijagnosticira u ranim fazama. Kad se rak jajnika dijagnosticira u I fazi i kada su tumori još uvijek ograničen na jajnik (15-20% svih slučajeva, petogodišnja stopa preživljenja je 92,3% nakon liječenja konvencionalnom operacijom i kemoterapijom koja se temelji na platini. Petogodišnje preživljavanje je i dalje 74,5%, čak i kad se bolest proširila na zdjelicu u fazi II. Međutim, za rak jajnika u uznapredovalim stadijima preživljenje pada, čak na 29,2%.

Ova opažanja sugeriraju da bi rano otkrivanje raka jajnika poboljšalo ishod liječenja i preživljenje. Međutim, izazivajući ovaj naizgled očit zaključak, činjenica je da je većina dijagnoza u ranom stadiju indolentni tumori. Ogromna većina (> 80%) karcinoma jajnika otkrivena u I fazi su neepitelni tumori i epitelni tumori niskog stupnja, koji većinom imaju pozitivnu prognozu.

Suprotno tomu, HGSC, odgovoran većinu smrtnih ishoda od raka jajnika, nije često otkriven u ranim fazama (<25%), a većina slučajeva HGSC dijagnosticirana je u III ili IV (> 75%). Budući da HGSC čini više od 80% karcinoma jajnika u uznapredovaloj fazi (III-IV) i preko 70% smrti od raka jajnika, učinkovito rano otkrivanje će zahtijevati otkrivanje većeg udjela HGSC-a u ranim fazama prije stvaranja udaljenih metastaza.

Budući da uspjeh probira raka jajnika ovisit će o tome koliko se učinkovito ove dijagnoze u uznapredovalom stadiju HGSC-a mogu premjestiti na dijagnozu u ranoj fazi. Postizanje učinkovitog otkivanja HGSC-a u ranom stadiju također će zahtijevati bolje razumijevanje mehanizma HGSC-a, posebno ranih mehanizama, uključujući stanicu (stanice) podrijetla, inicijaciju i razvoj raka, rano napredovanje i metastatski prijelaz.

Kako se karcinom jajnika, posebno HGSC, ponajviše manifestira kao bolest u uznapredovalom stadiju s raširenim peritonealnim metastazama, u vrijeme dijagnoze često ne bude jasno odakle tumori zapravo potječu u određene pacijentice. Smatralo se da epitelni karcinom jajnika proizlazi iz epitela u jajniku - pokrovnog epitela jajnika.

Većina oboljelih od karcinoma jajnika otkriva se s bolešću uznapredovalog stadija u kojoj se nalaze tumori u jajnicima i ostalim peritonealnim tkivima, uključujući jajovod, mezenterij, omentum i dijafragmu. Velika većina karcinoma jajnika u uznapredovaloj fazi su serozni karcinom jajnika visokog stupnja (HGSC). Stoga se smatra da HGSC i nastaje iz jajnika. U jajniku su epitelne stanice sadržane u pokrovnom epitelu. Tijekom ovulacije, pucanje zrelog folikula i oslobađanje jajašca također uzrokuje lokalno oštećenje OSE-a na mjestu puknuća. Kako se puknuti folikul diferencira u žuto tijelo, oštećeni pokrovni epitel može invaginirati tijekom postupka reparacije. Pomicanje oštećenog pokrovnog epitela prema kori jajnika (stroma) moglo bi rezultirati stvaranjem ciste koja je iznutra obložena epitelom (nazvana "inkluzijska cista").

Alternativno, sugerirano je da se inkluzijske ciste mogu stvoriti, bez ovulacije, kao rezultat interakcije između pokrovnog epitela i strome jajnika. Postoji teorija po kojoj pokrovni epitel i kortikalne inkluzijske ciste koje potječu iz OSE mogu biti izvor svih epitelnih karcinoma jajnika.

Početkom kasnih 1990-ih jajovod je postao još jednim vjerojatnim mjestom nastanka seroznog karcinoma visokog stupnja malignosti (HGSC). Ova spoznaja proizišla je iz studija na ženama koje urođenu BRCA1 ili 2 mutacije, koje ove žene čine sklonijim malignitetima, posebno raku jajnika kao i raku dojke. Kod ovih BRCA nositeljica rizik od raka jajnika tijekom živote se kreće od 40–60% za BRCA1, odnosno 10–30% za BRCA2.

Nove spoznaje

Osobito je serozni intraepitelni karcinom jajovoda – STIC, neinvazivna lezija tumora koja nastaje prvenstveno u epitelu ampularnog dijela jajovoda, dobila najveći značaj kao HGSC prekursor. Pretpostavljeno je da će lezije STIC-a s vremenom prerasti u maligni i metastatski HGSC, nastao u jajovodu ili nakon implantacije u jajniku ili na peritoneumu. Mnoge kliničke studije i nekoliko modela na miševima podržavaju STIC jajovoda kao prethodnika HGSC-a.

Trenutni dokazi govore da STIC može biti prekursor za HGSC u žena visokog rizika koje nose mutaciju gena BRCA1 ili 2. Ipak, čini se da sve STIC lezije ne napreduju do kliničkog HGSC-a, niti da svi HGSC nastaju iz STIC lezija, čak i u žena visokog rizika. Osim toga, klinička važnost STIC-a ostaje manje jasna u žena iz opće populacije, u kojih nastaje 85–90% svih HGSC-ova. U posljednje vrijeme sve veća pažnja daje se mogućnosti da mnogi potencijalni prekursori ili premaligne lezije, premda sastavljene od mikroskopskih - i genetskih - karcinoma, ne napreduju do malignih tumora ili smrtonosnih maligniteta. Dakle, rigorozni kauzalni dokazi bili bi presudni za utvrđivanje da je STIC dobronamjerna premaligna lezija za metastatske HGSC. Premda svi STIC-ovi ne alteriraju u zloćudne tumore, ove lezije su jasno povezane s povećanim rizikom za HGSC.

Identifikacija molekulskih karakteristika STIC-a koje predviđaju njihov zloćudni potencijal i kliničko ponašanje poboljšala bi kliničku važnost STIC-a. Također, kako STIC lezije same ne mogu objasniti sve HGSC-ove, potrebno je istražiti i drugo potencijalno stanično porijeklo HGSC-a. Na primjer, stroma jajovoda u miševa pokazala je da može dovesti do metastatskog HGSC-a, što vjerno rekapitulira kliničko ponašanje i molekularni aspekt HGSC-a u čovjeka. Utvrđivanje precizne(ih) stanice(a) izvora HGSC-a bit će presudno za poboljšanje ranog otkrivanja i prevencije raka jajnika, čime se u konačnici smanjuje smrtnost od raka jajnika.

U jednom trenutku se činilo očiglednim pomisliti da svi karcinomi jajnika, uključujući serozni karcinom jajnika visokog stupnja (HGSC), potječu iz pokrovnog epitela jajnika. Trenutno se čini jednako uvjerljivim mišljenje da HGSC nastaje iz seroznog intraepitelnog karcinoma jajovoda (STIC) formiranog u epitelu ampularnog dijela jajovoda. Oboje mogu biti ishodišne stanica u različitim skupinama. Obilje kliničkih opažanja, genetskih dokaza i sve većeg konsenzusa na stručnom polju ukazuju na STIC kao prekursor, osobito u žena s povećanim genetskim rizikom. Određivanje precizne ishodišne stanice / stanica podrijetla HGSC-a ključno je za poboljšanje stope ranog otkrivanja i prevencije raka jajnika, a moglo bi pružiti uvid u osmišljavanje učinkovitog liječenja uznapredovalog karcinoma jajnika.

Zloćudni serozni tumori su mekani, multilokularni, dijelom cistični, dijelom solidni tumori s krhkim papilama. Njihova ovojnica (kapsula) može biti glatka ili hrapava i pokazati na unutrašnjoj strani mekane papilarne izdanke tamnije boje. Tekućina unutar ciste je čista, bistra i bezbojna.

Serozni cistadenokarcinomi čine oko 50% svih karcinoma. Javljaju se dva do četiri puta češće nego odgovarajući borderline tumori. Za razliku od ostalih seroznih tumora ovarija , osim jake proliferacije kao i ekstremne stanične atipije, kod ovih tumora prisutanje  i intenzivan invazivni rast. U oko 35 - 50% slučajeva serozni cistadenokarcinomi nastaju primarno obostrano. Optimalan tumorski biljeg kod seroznih cistadenokarcinoma je CA 125. Petogodišnje preživljenje kod ovih tumora iznosi 15 - 30%.

dr. Vesna Harni