Predstadiji karcinoma vrata maternice

Predstadiji raka vrata maternice ili prekancerozna stanja / preinvazivne lezije vrata maternice obuhvaćaju promjene na stanicama epitelnog pokrova vrata maternice, koje se otkrivaju prije svega citološkim putem / PAPA testom i ukazuju na nazočnost svih potrebnih elemenata da se karcinom vrata maternice razvije tijekom određenog vremenskog razdoblja, ukoliko se ova stanja ne liječe. Promjene izaziva humani papilomavirus u prisutnosti odgovarajućih rizičnih čimbenika, osobito slabosti imunološkog sustava.

Skvamozni karcinom cerviksa / rak pločastih stanica vrata maternice, i njegovi prekursori razvijaju se pretežno u metaplastičnom skvamoznom epitelu unutar zone transformacije (TZ). Rak vrata maternice u izvornom pločastom epitelu je veoma rijedak. Koncept transformacije (skvamozna metaplazija) središnji je u razumijevanju patogeneze karcinoma pločastih stanica i njegovih prekursora, jer nastanak i širenje prekursora raka vrata maternice mjeri korespondira s opsegom TZ.

Transformacija kolumnarnih / pričuvnih stanica u skvamozne stanice normalan je proces, ali stanice čine osjetljivijim na učinak humanog papiloma virusa (HPV). Preinvazivne lezije najčešće nastaju iz metaplastičnih stanica ili iz pričuvnih stanica prisutnih u blizini granice između skvamoznog i glandularnog epitela, unutar TZ.

Slično terminologiji preinvazivnih lezija vulve i vagine, nazivlje za predstadije raka vrata maternice promijenjeno je kao rezultat projekta standardizacije terminologije za lezije skvamoznog epitela donjeg anogenitalnog trakta (LAST).  Nova terminologija naglašuje prije svega podrijetlo kancerogenih stanica, a to je kod vulve, vagine i cerviksa u najvećem broju slučajeva pločasti epitel, zbog čega su intraepitelne lezije nazvane SIL / skvamozne (pločaste) intraepitelne lezije. SIL se dijeli na dva stupnja prije svega zbog tehničkih razloga, jer je patohistološki vrlo teško povući granicu zahvaćenosti epitela na jednu, dvije ili više od dvije trećine.

Skvamozna intraepitelna lezija cerviksa / SIL

Suvremena podjela preinvazivnih lezija vrata maternice temelji se biološkom ponašanju atipičnih stanica, niskom ili visokom riziku za nastanak karcinoma iz intraepitelne lezije, a ova dva stupnja su označena pojmovima:

• LSIL cerviksa / skvamozna intraepitelna lezija vrata maternice niskog stupnja koja je ekvivalentna ranijem CIN1  i
• HSIL cerviksa / skvamozna intraepitelna lezija vrata maternice visokog stupnja  koja odgovara ranijim nalazima CIN2 i CIN3.

HSIL cerviksa je histološki obilježen mitotskim figurama u epitelnim stanicama u staničnoj diobi, nuklearnim abnormalnostima, uključujući proširene jezgre i nepravilnim nuklearnim membranama, i malim ili nikakvim diferencijacijama citoplazme u srednjoj i gornjoj trećini epitela.

Cervikalna intraepiteln neoplazija / CIN

Prijašnji nazivi su na prvom mjestu definirali organ na kojem se nalaze intraepitelne promjene, pa su se neoplastične, preinvazivne lezije vrata maternice nazivale cervikaln intraepitelne lezije / CIN. Nova podjela ne znači da ne postoji CIN, već da se lezije zbog poboljšanja klasifikacije i dubljeg razumijevanja procesa kancerogeneze, drugačije označuju.

CIN kao oznaka za cervikalnu intraepitelnu neoplaziju odnosi se prije svega i samo na cerviks, dok se SIL odnosi na skvamozni epitel organa donjeg anogenitalnog trakta. Za razliku od dva stup ja SIL-a, CIN je prema zastupljenost abnormalnih stanica i zahvaćenosti epitela bio podijeljen u tri stupnja: 

• CIN1 - blaga displazija: 
  Predstavlja najblaži oblik cervikalne intraepitelne neoplazije. Promjene ne stanicama ne zahvaćaju više od 1/3 debljine epitela, mjereno od bazalne membrane. U bazalnom sloju se nalaze mitoze, a broj mitoza je malen. Atipične stanice s atipičnim jezgrama su rijetke. Gornje 2/3 epitela su izdiferencirane, a tek po koja atipična stanica dospijeva na površinu epitela. U PAPA testu se nalazi diskarioza na superficijalnim stanicama: citoplazma je intaktna i izdiferencirana, a jezgra je blago povećana, nepravilnog oblika s hiperkromazijom ili grudičastim kromatinom.
• CIN2 - umjerena displazija: 
  Označuje srednji teški poremećaj kod kojega su opisane promjene na stanicama nešto izraženije i prisutne u donje 2/3 epitela. Prije svega se radi o poremećaju rasporeda i sazrijevanja stanica, uz vidljivo prisustvo nezrelih stanica, s povećanim sadržajem kromatina. Sazrijevanje epitela je izraženo najviše u gornjoj 1/3 epitela. Sloj bazalnih stanica je jasno proširen i sadrži veći broj mitoza, kao i veći broj stanica s atipičnim jezgrama, odnosno atipičnog izgleda. U PAPA testu se nalazi diskarioza na superficijalnim i intermedijarnim stanicama.
• CIN3 - teška displazija: 
  Ova skupina promjena obuhvaća tešku displaziju, ca in situ, kao i atipične kondilomatozne promjene. Kod ovog tipa CIN-a nezrele displastične stanice se nalaze u više od 2/3 debljine epitela. Mnogobrojne su mitoze, kao i stanice s izrazitim promjenama na jezgrama. Znaci sazrijevanja i diferencijacije epitela nalaze se tek u gornjoj trećini epitela. U PAPA testu diskariotične stanice se nalaze u slojevima superficijalnih, intermedijarnih i parabazalnih stanica. CIN3 je predstadij karcinoma cerviksa (obligatna prekanceroza), a maligni potencijal CIN3 iznosi 30 - 45%. Latentni period: period između nastanka CIN3 i karcinoma cerviksa najčešće iznosi oko 10 godina, ali su opisani i kraći vremenski intervali (1 - 3 godine).

Intraepitelni predstadiji (CIN3) i rani stadiji karcinoma cerviksa obično ne pokazuju nikakvih simptoma. 
 

Dijagnoza skvamozne intraepitelne lezije vrata maternice

Intraepitelne lezije vrata maternice, bilo da ih nazivamo SIL ili CIN, klinički su nemanifestne, a dijagnoza se postavlja PAPA testom u okviru redovitih ginekoloških pregleda.

Veoma rijetko su suspektne promjene vidljive makroskopski. Temeljna dijagnostike intraepitelnih promjena pored citološkog probira / PAPA test obuhvaća HPV testiranje / pozitivan ili negativan HPV test ili HPV genotipizaciju / određivanje HPV-tipa) i  kolposkopiju.

Kod citološki i kolposkopski sumnjivih nalaza (HSIL / G2 kolposkopija), dijagnostiku dopunjuju biopsija i endocervikalna kiretaža, odnosno konizacija koja ima istodobno i terapeutsko značenje. 

Liječenje preinvazivnih lezija vrata maternice

U liječenju intraepitelnih lezija prevladava stav o što poštednijem liječenju, koje će omogućiti što ranije "rješavanje" promjena, bez značajnijih ili trajnijih posljedica. 

S obzirom na znatnu mogućnost spontane regresije nalaza – u slučaju LSIL / CIN1 do 60%, i u slučaju HSIL / CIN2 i CIN3 prosječno 35% a osobito nakon liječenja upalnih promjena, prvi korak je bakteriološka i virološka obrada cerviksa, te liječenje prisutnih infekcija. U slučaju nalaza visokorizičnih tipova HPV-a, nužno je načiniti kolposkopiju, a ovisno o kolposkopskom nalazu i dijagnostičku biopsiju ili eksciziju sumnjive lezije, odnosno svih sumnjivih lezija. 

Razlika između "punch" biopsije i "ekscizijske biopsije" je u načinu i opsegu odstranjivanja oboljelog tkiva. Kod "punch" biopsije uzima se samo manji uzorak tkiva klještima za biopsiju, dok "ekscizijska" biopsija označuje plitko uklanjanje cijele lezije, najčešće dijatermijskom omčicom (LETZ biopsija, LETZ ekscizija ili LETZ konizacija). Regresija nalaza - povlačenje displazije nakon biopsije iznosi i do 70%. Kako bi obrada i liječenje pacijentica s preinvazivnim lezijama vrata maternice i na našim prostorima bila standardizirana i u skladu s najnovijim spoznajama medicinske znanosti, od 2001. godine su u primjeni Postupnik i potom Revidirani dijagnostičko-terapijski postupnik za premaligne bolesti cerviksa, a od 2012. godine i S3 smjernice za liječenje cervikalnih intraepitelnih lezija. 

Kod progresije nalaza i perzistencije promjena metoda izbora je konizacija. U slučaju perzistencije HSIL, kao i kod nalaza LSIL uz visokorizične HPV tipove, a koji se ne mijenja > 12 mjeseci preporučuje se konizacija. Svakako tek histološka analiza konusa omogućuje konačnu dijagnozu. U slučaju da bolesno tkivo nije odstranjeno u cijelosti može se načiniti rekonizacija ili histerektomija (odstranjenje maternice). Nakon operativne sanacije nužne su češće citološke kontrole, najčešće svakih 3-4 mjeseca kao i kontrolni HPV obrisak.

 

dr. Vesna Harni