Mucinozni tumori jajnika

Nove spoznaje

Prije više od desetljeća, Shih i Kurman predložili su dualni model nastanka epitelnog karcinoma jajnika / epithelial ovarian cancer – EOC, zasnovan na kliničko-patološkim i molekularnim studijama, klasificirajući EOC kao tip I i tip II. Karcinomi tipa I čine 10% svih EOC-a, uglavnom su niskog stupnja malignosti i uključuju različite histotipove: niskorizični endometrioidni, karcinom svijetlih stanica, mucinozni i niskorizični serozni karcinom jajnika. Kada su ograničeni na jajnik, imaju dobru prognozu, ali u uznapredovalim fazama ishod je loš, jer su općenito otporni na kemoterapiju.

Tumori tipa II čine većinu svih EOC-a (oko 90%), uglavnom su serozni karcinomi visokog stupnja malignosti, brzo se razvijaju, vrlo su agresivni i u većini slučajeva otkrivaju se u poodmakloj fazi. Ove dvije vrste EOC-a također imaju različite molekularne značajke. Općenito, tumori tipa I su genetski stabilni, pokazuju divlji tip (wt) TP53 i imaju promjene u PIK3CA, PTEN, KRAS, ERK i ARID1A genima. Suprotno tome, tumori tipa II su genetski nestabilni i izražavaju mutirani TP53, a u više od 50% slučajeva usidreni su defekti u homolognoj rekombinacijskoj stanici, takozvanom BRCA fenotipu.

Mucinozni tumori jajnika mogu se klasificirati kao benigni, granične malignosti ili zloćudni i mogu se dalje razvrstati u invazivne i neinvazivne. Mucinozni cistadenomi smatraju se dobroćudnim, neinvazivnim intraepitelnim karcinomima koji pokazuju staničnu atipiju, ali ne i invaziju strome, dok invazivni mucinozni karcinomi jajnika (mEOC) pokazuju invaziju strome na površini > 5 mm. Mucinozni karcinomi jajnika predstavljaju multicistične tumore s ogromnom količinom intrastaničnog mucina (prisutan u 50% citoplazme) u više od 90% tumorskih stanica, a koji sadrže malo izvanstaničnog mucina. Ti tumori općenito rastu kao novotvorine cistično-žljezdanog izgleda koje se razlikuju od onih koje potječu iz gastrointestinalnog trakta za koje je karakteristična ogromna količina izvanstaničnog mucina. Intestinalni tip je najčešća podvrsta mEOC-a koja često pokazuje i kontinuitet diferencijacije od benignih preko graničnih do zloćudnih, što zahtijeva veliku patohistološku stručnost za točnu dijagnozu. Uz to, za razliku od histoloških tipova karcinoma jajnika, invazivni mEOC sadrži žarišta benignog ili atipičnog epitela s istim mutacijama KRAS-a tumora.

Ovi podaci sugeriraju progresijski model u više stupnjeva, s tim da je KRAS mutacija / promjena rani somatski događaj. Ostaje da se definira ishodišna stanica tumora koja je podvrgnuta transformaciji jer u normalnom jajniku nisu opisane stanice koje izlučuju mucin. Pretpostavlja se da mEOC može nastati iz žarišta metaplastičnog Müllerovog epitela endocervikalnog podtipa na pokrovnom epitelu jajnika ili u kortikalnim inkluzivnim cistama. Profili ekspresije malog broja mEOC-a usko su povezani s profilima epitela debelog crijeva ili kolorektalnim karcinomima, što sugerira sličnu patogenezu. Na genetskoj razini, mEOC nisu povezani s BRCA1 ili BRCA2 mutacijama.

Metastaze iz gastrointestinalnog trakta (debelog crijeva, apendiksa, gušterače), endometrija i endocerviksa pokazuju značajno morfološko preklapanje što otežava diferencijalnu dijagnozu, posebno u uznapredovaloj bolesti. Točna dijagnoza primarne mEOC ili metastatske bolesti je obvezna za različite terapijske pristupe. Diferencijalna dijagnoza između primarnog mEOC-a i mucinoznih metastaza iz drugih organa se također oslanja na druge kliničke karakteristike, uključujući bilateralnost, površinsko zahvaćanje, prisutnost stanica izgleda prstena pečatnjaka i limfo-vaskularnu invaziju, koje su češće kod metastaza i prilično rijetke u primarnom mEOC-u, dok su veličina tumora > 10 cm s koegzistencijalnom graničnom linijom i Brennerovim ili dermoidnim tumorima kliničke karakteristike koje ukazuju na primarni mEOC.

Također je objavljeno da se mucinozne novotvorine jajnika povezane s pseudomiksomom peritoneuma sada smatraju presadnicama iz primarnih tumora apendiksa. Povijesno je zabilježeno da incidencija mEOC iznosi oko 7–14%, ali novija istraživanja koja su primjenjivala poboljšane tehnike histopatologije i s većim razumijevanjem biološke i kliničke povijesti karcinoma jajnika snažno sugeriraju da je njegova učestalost rjeđa nego što se prethodno mislilo i da je ona mnogo bliža 3%.

Mucinozne neoplazme obično se javljaju u mladih žena i dijagnosticiraju se u ranoj fazi, pri čemu se 83% dijagnosticira u fazi I, a samo 17% u fazi II ili više. Obično nastaju jednostrano (90%) i mogu doseći velike razmjere (promjer 15–30 cm i težina 4–5 kg). Oko 75% ovih tumora razvija se multilokularno, u vidu više cističnih tvorbi u kojima se često se nalaze i solidni dijelovi, međusobno odijeljenih tankim ili debljim pregradama. Mucinozni tumori imaju u cijelosti povoljniju prognozu u odnosu na serozne tumore, što je prije svega posljedica činjenice da je kod mucinoznih tumora odnos benignih (tip I) prema malignim tumorima (tip II) 8:2, dok je kod seroznih tumora ovaj odnos 6:4. 

Mucinozni cistadenom jajnika niskog stupnja malignosti / mEOC tip I

Benigni mucinozni cistadenomi čine 77–87% mucinoznih tumora . Najčešće nastaju u dobi između 30–50 godine života, a nerijetko se javljaju i u dječjoj dobi ili dobi adolescencije. Prognoza ovisi o histološkoj slici i najčešće je vrlo dobra.  Dobroćudni mucinozni tumori su veći od seroznih i mogu narasti jako veliki. Obično su unilokularne ciste ili mogu imati nekoliko pregrada (septa) s glatkom vanjskom površinom. Tekućina unutar ciste je sluzava, žuta i bistra. Mucinozni tumori su najraznolikija skupina epitelnih tumora.

Borderline mucinozni cistadenomi čine oko 5–15% mucinoznih tumora. Borderline mucinozni tumori imaju makroskopski sličan izgled kao njihov benigni par, a ciste su glatke površine. Benigni mucinozni tumori imaju jedan sloj visokih cilindričnih stanica i stanica koje stvaraju sluz i imaju blijedu stromu. U oko 10% se razvijaju primarno obostrano, a rast je uglavnom jednostran. Prognoza je odlična, a petogodišnje preživljenje u stadiju I iznosi 98%. 

Mucinozni karcinom jajnika visokog stupnja malignosti / mEOC tip II

Mucinozni karcinom jajnika visokog stupnja malignosti čini oko 15% svih mucinoznih tumora. Pokazuju širok spektar različitih stupnjeva zrelosti, tako da je često problematično postaviti granicu prema borderline ili benignim mucinoznim tumorima. Karcinomi se dijagnosticiraju kada je stratifikacija stanica veća od tri sloja ili se vidi invazija u stromu. Mucinozni cistadenokarcinomi imaju glatku kapsulu, cistični su , multilokularni i veliki (mogu biti i 50 cm u promjeru). Tekućina unutar ciste je bistra, žuta i ljepljiva.
U oko 20% slučajeva se javljaju primarno obostrano, što je znatno rjeđe nego kod odgovarajućih seroznih tumora. Često su povišeni tumorski biljezi CEA i CA 19–9, kako u serumu, tako i u intracističnoj tekućini, a povremeno i AFP.

Dostupnost boljih dijagnostičkih metoda dovela je do poboljšane histološke dijagnoze EOC-a i do povećanja dokaza da različiti histotipovi imaju različita biološka ponašanja i različite obrasce osjetljivosti na kemoterapiju (na bazi platine). To se posebno odnosi na mEOC. Žene s uznapredovalim mucinoznim tumorima imale su lošiju prognozu od ostalih histoloških podtipova; Zapravo, prosječno je opće preživljenje žena s mucinoznim tumorima iznosilo samo 12 mjeseci u usporedbi s gotovo 37 mjeseci za one s nemucinoznim malignim bolestima. Zabilježeno je da je mEOC stadija III / IV imao puno lošiju prognozu od bolesnika s HGSC-om, s prosječnim prosječnim preživljavanjem od 14,6 mjeseci prema 40,6 mjeseci.

U cjelini, ovi podaci podržavaju činjenicu da mEOC u stadiju III / IV imaju lošu prognozu koja je lošija i od HGSOC-a stadija III / IV. Postoje i dokazi da je stopa reakcije mEOC-a na standardnu terapiju na bazi platine mnogo niža nego za HGSC.

dr. Vesna Harni