Liječenje karcinoma jajnika

Rak jajnika je karcinom izrazito osjetljiv na kemoterapiju, a mnogobrojne citotoksične tvari se veoma učinkovito primjenjuju u njegovom liječenju. Terapija zračenjem je u velikoj mjeri potisnuta citostatskom terapijom, tako da se danas koristi u odabranim slučajevima u okviru adjuvantnog liječenja. 
 

Indikacije za kirurški zahvat

• Adneksalna masa veća od 10 cm
• Solidan tumor jajnika
• Adneksalna tvorba s papilarnim promjenama
• Palpabilna adneksalna masa prije prve menstruacije ili nakon posljednje menstruacije
• Sumnja na torziju (uvrnuće) ili rupturu (prsnuće)
• Ascites (nalaz slobodne tekućine u trbuhu)

Za razliku od drugih ginekoloških karcinoma podjela na stadije (FIGO i TNM - podjela) kod karcinoma vrši se isključivo za vrijeme operacije – kirurški staging. Kirurški staging obuhvaća: 

• procjenu lokalnog nalaza (jednostrani ili obostrani tumor?),
• procjenu izgleda površine, odnosno tumora (intaktna površina, odnosno kapsula tumora?),
• procjenu pokretljivosti tumora (priraslice/infiltracija u okolne strukture?),
• procjena izgleda drugih organa (jetra, ošit, crijevo?),
• reviziju trbušne šupljine, crijeva i peritoneuma,
• biopsiju svih suspektnih mjesta,
• reviziju i biopsiju limfnih čvorova: zdjeličnih i paraaortalnih, kao i
• aspiraciju tekućine iz trbuha.

Kirurška terapija

Klasična operativna terapija kod raka jajnika u stadiju Ia-c; i stadiju IIa,c obuhvaća odstranjenje maternice s jajnicima, limfadenektomiju, omentektomiju i evtl. apendektomiju (kod suspektnog nalaza, adherencije, kao i kod mucinoznih karcinoma). Kod mlađih žena koje još žele rađati, kao i tumora samo na jednom jajniku može se uz točan kirurški staging, kao i kod povoljnih formi tumora (pT1a: Borderline tumor, epitelni karcinom G1, maligni solidni teratom G1) pokušati s manje radikalnim zahvatom (jednostrana visoka adneksektomija, omentektomija, limfadenektomija uz klinastu resekciju drugog), ukoliko naknadna histološka analiza ne ukaže na dodatne probleme. 

Nakon rađanja, se preporučuje odstraniti zaostali jajnik i eksplorirati ponovno trbušnu šupljinu. Kod potencijalno inoperabilnih tumora, cilj operativne terapije je optimalna citoredukcija: smanjenje tumorske mase na ostatke < 2 cm / tumor debulking, što omogućuje bolju učinkovitost citostatske terapije u nastavku liječenja. U novije vrijeme se kod inoperabilnih slučajeva primjenuje neodjuvantna kemoterapija radi smanjenja stadija raka / down-staging, nakon koje se pristupa sekundarnoj citoredukciji tumora / kemokirurško liječenje. 
 

Adjuvantna terapija

Rak jajnika tumor je izrazito osjetljiv na citostatsko liječenje, a mnogobrojne se citotoksične tvari primjenjuju u njegovom liječenju. Adjuvantna citostatska terapija nije nužna kod karcinoma niskog stupnja malignosti: FIGO IaG1 i IbG1, posebice kada su ostali prognostički čimbenici povoljni, te se u stadiju I primjenjuje samo kod tumora visokog stadija bolesti i visokog stupnja malignosti: FIGO IaG2 i G3, IbG2 i G3, svi Ic. U stadijima III i IV, svega je kod trećine pacijentica moguća optimalna citoredukcija tumora operativnim putem. Stoga je citostatska terapija obvezatna. 

Gotovo sve bolesnice s uznapredovalim rakom jajnika – FIGO stadiji II - IV trebale bi dobivati taksol, koji se unatrag nekoliko godina smatra zlatnim standardom u kemoterapiji karcinoma jajnika. U prvoj liniji citostatskog liječenja karcinoma kao standardno liječenje u svim zapadnoeuropskim zemljama i USA prihvaćena je kombinacija taksola (paklitaksel) i platine (karboplatina/cisplatina) - TC shema. 

Od ostalih, do sada primjenjivanih kombinacija za spomenuti su PC shema: cisplatina + ciklofosfamid, PAC shema: cisplatina + adriamicin + ciklofosfamid, odnosno CpC shema: karboplatina + ciklofosfamid. U drugoj liniji citostatskog liječenja mogu se koristiti i drugi citostatici kao što su topotekan, etopozid, gemcitabin i treosulfan. Uspjeh izlječenja (5-godišnje preživljavanje) je 70–80%. Po pravilu se citostatska terapija primjenjuje u ciklusima, svakih 28 dana. 

Terapija zračenjem veoma je potisnuta citostatskom terapijom, iako još uvijek nema znanstvenih studija koje jasno pokazuju prednost adjuvantne kemoterapije nad zračenjem kod karcinoma, osobito u stadijima I i II. Najčešća primjena zračenja kod raka jajnika je nakon second-look operacije / kontrolna operacija nakon provedene adjuvantne kemoterapije i  tumorskih ostataka do 2 cm. Adjuvantna terapija zračenjem se sastoji u ozračenju cijele trbušne šupljine u ukupnoj dozi od 30 Gy. 

Unatoč napretku u terapijskim mogućnostima kod karcinoma jajnika, prognoza je i dalje nepovoljna. Petogodišnje preživljenje već dugi niz godina ostaje nepromijenjeno i iznosi oko 30%. Razlog ovako lošim rezultatima prije svega je činjenica da je 50–80% svih tumora u trenutku postavljanja dijagnoze i početka terapije već prešlo granice. Kao i kod drugih ginekoloških karcinoma, i kod raka jajnika postoji uska korelacija između stadija bolesti i prognoze.

Petogodišnje preživljenje u stadiju I iznosi > 80%, a već u stadiju II pada na oko 50%. Osim proširenosti tumora, veliku ulogu igraju starost pacijentice, kao i histološki stupanj maligniteta. Prognoza je općenito lošija što je ovarijski karcinom manje diferenciran. Daleko bolja prognoza je kod borderline tumora, gdje petogodišnje preživljenje iznosi > 80%.

Nove spoznaje o prevenciji raka jajnika

Tijekom posljednjeg desetljeća, kliničke studije i studije na miševima potaknule su ideju da je jajovod prvenstveno mjesto podrijetla najčešćeg raka jajnika, seroznog karcinoma visokog stupnja malignosti / HGSC-a. Ovaj novi koncept pokrenuo je nova razmišljanja u prevenciji karcinoma jajnika u žena s visokim genetskim rizikom, ali i u općoj populaciji.

Adneksektomija - kirurško uklanjanje jajnika i jajovoda, standardna je preventivna operacija koja se preporučuje nositeljicama BRCA1 / 2 gena, koji su pod visokim rizikom za rak jajnika. Ova se profilaktička operacija pokazala vrlo učinkovitom jer smanjuje rizik od raka jajnika za 72–96%, smrtnosti specifične za rak jajnika za 79–95% i ukupne smrtnosti za 60–66%. Pored zaštite od raka jajnika, uklanjanje jajnika također značajno smanjuje rizik od raka dojke (smanjenje rizika od 50%) kod nositeljica BRCA1 / 2 mutacije, iako neke studije pokazuju da nema razlike u riziku od karcinoma dojke ili selektivnog smanjenja rizika samo kod nositeljica BRCA2. Unatoč dokazanim prednostima smanjenja rizika i smrtnosti kod raka jajnika i dojke, adneksektomija ima veliki nedostatak preuranjene menopauze, što usporava šire prihvaćanje.

Profilaktička operacija koja obuhvaća uklanjanje jajnika i jajovoda, preporučuje se u dobi od 35 do 40 godina, kada su žene u premenopauzi. Posljedično, ove žene prolaze prijevremenu kiruršku menopauzu s povećanim rizikom od pojave postmenopauzalnih simptoma, uključujući valove vrućine, poremećaj spavanja, promjene raspoloženja, suhoću vagine, seksualnu disfunkciju, pad kognitivnih funkcija, osteoporozu i kardiovaskularne bolesti. Kako bi izbjegli ove negativne zdravstvene ishode, otprilike 30–50% BRCA1 i 2 nositeljica odbijaju profilaktičku adneksektomiju, čak i nakon završetka porođaja.

Uz novi koncept jajovoda, kao glavnog mjesta nastanka HGSC-a, predložen je alternativni preventivni pristup kako bi se ublažile štetne posljedice uklanjanja jajnika u žena s visokim genetskim rizikom. Predložena je operacija u dva koraka, u kojoj se salpingektomija / uklanjanje jajovoda provodi rano po završetku porođaja, nakon čega slijedi naknadna oofrektomija / uklanjanje jajnika u dobi od 40–45 za BRCA1 i u dobi od 45–50 za nositeljice BRCA2. Iako bi samo salpingektomija očuvanjem jajnika teoretski mogla smanjiti rizik od HGSC-a, ovaj pristup zahtijeva pažljivo razmatranje.

Premda većina HGSC-ova nastaje u jajovodu, možda svi ne potječu odtuda. Stoga bi zadržavanje jajnika uz salpingektomiju i dalje predstavljalo rizik od karcinoma jajnika u nekih visokorizičnih žena do uklanjanja jajnika. Drugi problem je kašnjenje u odstranjenju jajnika. Čini se da zaštita od raka dojke nastupa provođenjem ooforektomije u visoko-rizičnih žena u premenopauzi. Odgađanje uklanjanja jajnika može umanjiti korist od zaštite od raka dojke. Čini se da je rizik od karcinoma jajnika veći samo kod salpingektomije nego kod salpingo-ooforektomije u općoj populaciji. U tijeku su klinička ispitivanja za procjenu učinkovitosti same salpingektomije ili salpingektomije, praćene kasnom ooforektomijom u visoko-rizičnih žena. Trenutno se obostrana adneksektomija još uvijek preporučuje kao profilaktički zahvat visoko-rizičnim ženama koje nose genetske BRCA1 ili 2 mutacije.

Ova nova paradigma podrijetla raka jajnika iz jajovoda također predstavlja mogućnost za oportunističku salpingektomiju kao alternativnu preventivnu mjeru u općoj populaciji, u žena koje imaju prosječan rizik a kod kojih je planirana histerektomija zbog dobroćudne bolesti ili operacije zdjelice. U Sjedinjenim Državama otprilike 600.000 žena podvrgava se histerektomiji zbog benigne maternične bolesti. Oko polovine (300.000) žena koje su podvrgnute histerektomiji također se odluče za profilaktičku adneksektomiju iz različitih zdravstvenih razloga, uključujući smanjenje rizika od raka jajnika; druga polovica odlučuje zadržati svoje jajnike i jajovode kako bi spriječila štetne zdravstvene posljedice povezane s uklanjanjem jajnika. Kao što se očekivalo, rizik nastanka karcinoma jajnika i dojke smanjen je (za 96% i 25%) u žena prosječnog rizika koje su podvrgnute histerektomiji i adneksektomiji, u usporedbi sa ženama koje su podvrgnute histerektomiji ali su jajnici očuvani. Međutim, štetni učinci uklanjanja jajnika izraženi su i u ovih žena. Osim preuranjenih simptoma menopauze, uklanjanje jajnika je u nekim studijama povezano i s povećanom smrtnošću u žena s histerektomijom (28% porast rizika od smrti od koronarne srčane bolesti i 12% porast ukupne smrtnosti) u usporedbi sa ženama čiji jajnici se zadržavaju u vrijeme histerektomije. Promatrane studije sugeriraju da uklanjanje jajnika može učiniti više štete nego koristi u  žena prosječnog rizika u općoj populaciji.

Nositeljice BRCA1 / 2 imaju visoki rizik obolijevanja od raka jajnika i dojke (doživotni rizik: 10–60% za rak jajnika; 66–82% za karcinom dojke. U ovih visoko rizičnih žena uklanjanje jajnika nudi dvostruku korist: ne samo što sprječava rak jajnika, također značajno smanjuje rizik od karcinoma dojke (za 47–64%) i smrtnost (za 56–90%). Čini se da su prednosti uklanjanja jajnika (kao i jajovoda) očigledni u ovih žena s visokim genetskim rizikom. Međutim, u općoj populaciji, žene imaju prosječan rizik za rak jajnika i dojke (doživotni rizik: 1,3% za karcinom jajnika; 12,4% za karcinom dojke. Kod ovih žena prosječnog rizika, iako se čini da uklanjanje jajnika smanjuje rizik od raka dojke, čini se da ima malo utjecaja na smrtnost od raka dojke. Nasuprot jasnom smanjenju rizika u žena visokog rizika, uklanjanje jajnika donosi ženama sa prosječnim rizikom relativno skromnu korist u vezi s rakom dojke.

Žene prosječnog rizika mogu imati koristi od uklanjanja jajovoda i zadržavanja jajnika. Pokazalo se da samo salpingektomija smanjuje rizik od raka jajnika za 35–64% u općoj populaciji. Očuvanje jajnika poboljšalo bi kvalitetu života sprečavanjem preuranjenih simptoma menopauze i također produžilo opće preživljavanje smanjenjem smrtnosti uslijed gubitka jajnika. Dakle, salpingektomija sa zadržavanjem jajnika, umjesto adneksektomije, može biti opcija u žena s prosječnim rizikom koje se podvrgavaju histerektomiji ili zdjeličnoj operaciji.

Ukratko, u visoko-rizičnh žena, dok nisu dostupni dodatni dokazi, preporučuje se adneksektomija za smanjenje rizika (RRSO) u dobi od 40 godina za nositeljice BRCA1 mutacije, a do 45 godina za nosioce BRCA2 mutacije. S druge strane, za žene s prosječnim rizikom od raka jajnika i dojke, samo salpingektomija - i zadržavanje jajnika - može biti profilaktička opcija koju treba razmotriti kada se podvrgavaju histerektomiji ili zdjeličnoj operaciji.

dr. Vesna Harni