Epitelni tumori jajnika

Rak jajnika krovni je naziv koji se odnosi na heterogenu skupinu malignih oboljenja koja proizlaze iz jajnika ili su uključena u njega.

Morfološki, rak jajnika je klasificiran u dvije široke kategorije: (i) neepitelni karcinom jajnika / non-epithelial ovarian cancer – NEOC i (ii) epitelni karcinom jajnika / epithelial ovarian cancer – EOC. Postoje dvije vrste NEOC-a: tumori spolnih stanica (GCT) i tumori specijalizirane strome (sex cord) jajnika (SCST). Iako je 10–15% slučajeva raka jajnika NEOC, velika većina pripada EOC-u.

Prema morfologiji, molekularnim izmjenama i kliničkom ponašanju, EOC je dalje podijeljen u dvije skupine: tip I i tip II. Tumori tipa I su karcinomi jajnika niskog stupnja malignosti, sporo rastući. Tumori tipa II su agresivna maligna oboljenja visokog stupnja. Najčešći maligni tumor tipa II je serozni karcinom jajnika visokog stupnja, također poznat kao high-grade serozni karcinom jajnika / HGSC. Stoga bi alternativni, klinički koristan način podjele EOC-a bio jednostavno raslojavanje istih u dvije skupine: serozni rak jajnika visokog stupnja (HGSC) i serozni karcinom jajnika koji nije visokog stupnja (non-HGSC). Iako su obje vrste epitelni karcinomi jajnika, ove dvije skupine su biološki različite malignosti.

Non-HGSCs su uglavnom bezbolni tumori ograničeni na jajnik u vrijeme dijagnoze. Suprotno tome, HGSC je samo po sebi agresivno oboljenje, koje se obično nalazi kao bolest uznapredovalog stadija i čini većinu smrti od raka jajnika. Dakle, "karcinom jajnika" je također u velikoj mjeri sinonim za serozni karcinom jajnika visokog stupnja / HGSC.

Iako značajna težina tumora često uključuje jajnike u vrijeme postavljanja dijagnoze, tipična je i raširena metastatska bolest koja uključuje jajovode, peritonealne površine i omentum, zasjenjujući tkiva i stanice podrijetla raka jajnika.Top of Form

Epitelni tumori jajnika sačinjavaju najveću skupinu ovarijskih novotvorina / neoplazija, s udjelom od 50–75% svih dobroćudnih tumora i 85–90% svih primarnih malignih tumora. Najveća učestalost epitelnih karcinoma je u dobi od 70. godina. 

Epidemiologija

Epitelni karcinom jajnika u 90-95% pacijentica nastaje sporadično ili slučajno. Ulogu u nastanku igraju dijetalni i okolišni čimbenici, koji obuhvaćaju uporabu pudera u predjelu perineuma i vulve, azbestozu, zračenje male zdjelice, virusne infekcije (osobito mumps), prehranu bogatu masnoćama i konzumiranje laktoze. Drugi čimbenici povezani s većim brojem ovulatornih ciklusa su odgođeno rađenje i manji broj porođaja, rano nastupanje prve menstruacije i kasna menopauza. Pa ipak, genetski čimbenik najvažniji je pojedinačni rizični faktor u nastanku epitelnih karcinoma jajnika.

Čimbenici koji snizuju rizik raka jajnika prvenstveno smanjuju broj ovulatornih ciklusa kao što je to slučaj s uporabom oralnih kontraceptivnih tableta, dojenjem i većim brojem porođaja. Žene s dugotrajnom uporabom oralnih kontraceptiva imaju > 50% smanjenje rizika pojavnosti raka jajnika u odnosu na neselektiranu populaciju. Smanjenje rizika ovarijskog karcinoma bilježi se i u žena kod kojih je učinjena sterilizacija i histerektomija.

Epitelni rak jajnika šesti je najčešći karcinom žena i drugi najčešći karcinom ženskog genitalnog sustava, nakon endometrijskog karcinoma. Uobičajeno se dijagnosticira u poslijemenopauzalnih žena i najčešći je uzrok smrtnosti u skupini žena oboljelih od ginekoloških karcinoma u SAD. Godišnje je odgovoran za oko 15,000 smrtnih ishoda. Doživotni rizik obolijevanja od raka jajnika iznosi 1.4/100 žene/godišnje u SAD. Epitelni rak jajnika može se javiti i u dobi od 15 godina, premda je prosječna starost žena s karcinomom jajnika 56 godina. Specifična starosna pojavnost raste postupno i dosiže maksimum s oko 70 godina života (55 slučajeva/100,000 žena), dok su u dobi mlađoj od 30 godina pogođeno svega 3/100,000 žena.

Rizični čimbenici

Velika većina karcinoma jajnika u uznapredovaloj fazi su serozni karcinom jajnika visokog stupnja malignosti (HGSC). Stoga se smatralo da HGSC nastaje iz jajnika. U jajniku su epitelne stanice sadržane u pokrovnom epitelu jajnika. Tijekom ovulacije, pucanje zrelog folikula i oslobađanje jajašca također uzrokuje lokalno oštećenje pokkrovnog epitela na mjestu puknuća. Kako se puknuti folikul diferencira u žuto tijelo, oštećeni epitel može invaginirati tijekom postupka reparacije. Pomicanje oštećenog epitela prema kori jajnika (stroma) moglo bi rezultirati stvaranjem ciste koja je iznutra obložena epitelom (nazvana "inkluzijska cista"). Alternativno, sugerirano je da se inkluzijske ciste mogu stvoriti, bez ovulacije, kao rezultat interakcije između pokrovnog epitela i strome jajnika. Postoji teorija po kojoj pokrovni epitel i kortikalne inkluzijske ciste koje potječu iz pokrovnog epitela mogu biti izvor svih epitelnih karcinoma jajnika.

Tako su i ranija epidemiološka istraživanja pokazala su veći rizik nastanka raka jajnika u žena s većim brojem ovulatornih ciklusa. Veći broj trudnoća i uporaba oralnih kontraceptiva imaju zaštitni učinak zbog smanjenja broja ovulacija i hormonske supresije. Dvije su teorije koje objašnjavaju povezanost manjeg rizika karcinoma jajnika s manjim brojem ovulatornih ciklusa:

1. "Teorija uzaludne ovulacije": ponavljanje rupture folikula i naknadna reparacija oštećenja povećavaju vjerojatnost genetičkih oštećenjea unutar površnog epitelnog sloja.
2. "Gonadotropinska teorija": neprekidna gonadotropinska stimulacija jajnika zajedno s lokalnim učinkom endogenih hormona rezultira porastom proliferacijske i mitotičke aktivnosti u pokrovnom epitelu. Ovo je sukladno nalazima povezanosti visokih razina gonadotropine i raka jajnika kao što je to slučaj u menopauzi, kao i manjoj učestalosti karcinoma jajnika kod niže razine gonadotropina kod uporabe oralnih kontraceptiva i većeg broja porođaja.

Nove spoznaje

Prema morfološkoj sličnosti s normalnim stanicama epitela koje oblažu reproduktivni trakt, EOC se može podijeliti u četiri glavne vrste: serozne (~ 70%), endometrioidne (10%), mucinozne (3–10%) i karcinome svijetlih stanica (10 %). Stanice seroznog karcinoma nalikuju epitelu jajovoda; endometrioidni karcinom je sličan epitelu endometrija; mucinozni karcinom nalikuje epitelu u endocerviksu; a karcinom svijetlih stanica sličan je nakupinama normalnih epitelnih stanica bogatih glikogenom koje se nalaze u vagini. Također, postoje dvije vrste seroznih karcinoma: visokog stupnja (90–96%) i niskog stupnja (4–10%). Aktualni napredak u molekularnim i genetskim analizama karcinoma jajnika, zajedno s kliničkim ponašanjem i histopatologijom, razvrstao je EOC u tip I i tip II. 

Tumori tipa I su niskog stupnja, indolentni (sporo rastući), genetski stabilni i nemaju p53 (TP53) mutaciju, većinom se otkrivaju u ranoj fazi. Oni obuhvaćaju serozni karcinom niskog stupnja malignosti, endometrioidni karcinom niskog stupnja, karcinom svijetlih stanica, mucinozni karcinom i zloćudni Brennerovi tumori. Tumori tipa I povezani su s p53 divljim tipom (TP53), ali često sadrže mutacije u genima kao što su KRAS, BRAF, PTEN i -katenin. Suprotno tomu, tumori tipa II su visokog stupnja, inherentno agresivni, genetski nestabilni, koji obično nose mutacije p53 (TP53) i otkrivaju se u uznapredovalom stadiju. U ovu su skupinu uključeni serozni karcinom visokog stupnja (HGSC), endometrioidni karcinom visokog stupnja malignosti, nediferencirani karcinomi i zloćudni mješovito-mezodermalni tumori (MMMT; karcinosarkom). Rak niskog stupnja citološki nalikuje normalnim stanicama, dok karcinomi visokog stupnja malignosti pokazuju promjene u veličini i obliku ćelije, velikim i nepravilnim jezgrama, češćim mitozama i gubitku polariteta.

Za razliku od neepitelnih tumora jajnika, EOC se dijagnosticira pretežno u uznapredovalom stadiju (stadij III ili IV: 60-80%) s proširenim metastazama po peritonealnoj šupljini, što je povezano s visokom smrtnošću. Suprotno tome, manji se dio EOC-a (20-40% EOC-a) dijagnosticira u ranoj fazi (stadij I ili II). Nedavna, velika sveobuhvatna analiza histotipa za 28,118 slučajeva EOC-a - dijagnosticiranih u periodu 2004.–2014., izvađenih iz podataka Američkog registra za nadzor, epidemiologiju i krajnje rezultate (SEER), pokazuje da je dijagnosticirano 39,2% EOC-a u ranim fazama (I i II stadij) i 60,8% EOC-a u naprednim fazama (III i IV stadij). Ovim tumorima u ranom stadiju dominiraju tumori tipa I (niskog stupnja) (61%): serozni  (~ 85%), endometrioidni, mucinozni i karcinomi svijetlih stanica.

Dvije trećine (75,6%) karcinoma tipa I, karcinoma  niskog stupnja dijagnosticiraju se u ranim fazama. Općenito, tumori tipa I su klinički indolentni tumori te stoga relativno malo doprinose smrti od raka jajnika. Ipak, tumori tipa I čine 18,6% smrti od EOC-a. Suprotno tome, iako čine malu frakciju (38,9%) EOC-a u ranom stadiju, tumori tipa II (HGSC i karcinosarkom) predstavljaju veliku većinu (87,3%) EOC-a u naprednom stupnju i većinu smrti EOC-a (81,4%).

Među tumorima tipa II prednjači HGSC. Samo HGSC čini 81,1% svih EOC-a uznapredovalog stadija i odgovoran je za gotovo tri četvrtine (73,9%) svih smrtnih slučajeva EOC-a. Sveukupno se procjenjuje da serozni karcinom visokog stupnja (HGSC), također poznat kao high-grade serozni karcinom jajnika, čini 50–60% svih malignih oboljenja jajnika.Osim toga, HGSC čini veliku većinu (63,4%) svih karcinoma jajnika, a HGSC u naprednom stupnju predstavlja gotovo polovinu (49,4%) svih EOC-a. Pojam "karcinom jajnika" ili "epitelni karcinom jajnika" koji se koristi bez specifičnog podtipa, najčešće se odnosi na "serozni karcinom jajnika visokog stupnja / HGSC".

Maligni serozni tumori čine preko 40% invazivnih epitelnih karcinoma. I maligni serozni i "borderline" tumori su najčešće obostranog karaktera. Mucinozni karcinomi dijagnosticiraju se kod gotovo polovine pacijentica već u prvom stadiju, dok se serozni tumori obično dijagnosticiraju u uznapredovalim stadijima. Brennerov tumor je praktički uvijek benignog karaktera, osim slučajeva u okviru karcinoma tranzicijskih stanica urotrakta. Kao i kod drugih tipova ovarijskih neoplazmi, dijagnoza se postavlja obično kod uznapredovalog tumora.

HGSC se  javlja najčešće u dobi između 60-65 godina. "Borderline" ovarijski tumor dijagnosticiraju se ranije, prosječno u dobi od 48 godina. Brennerov tumor je tumor peri- i poslijemenopazalnih žena. Pojavnost epitelnih tumora jajnika različita je globalna, a najveća pojavnost zabilježena je u Skandinaviji, Izraelu i Sjevernoj Americi. Najmanja učestalost registrirana je u Japanu i zemljama u razvitku. Postoji i rasna predispozicija prema ovarijskim epitelnim tumorima, s manjim rizikom u žena crne rase. Među japanskim ženama češće nego u zapadnim zemljama dijagnosticira se epitelni karcinom svijetlih stanica.

Epitelni ovarijski karcinomi, kao i serozni i mucinozni cistadenomi najčešće nemaju simptome u najranijim stadijima. Dvije trećine pacijentica javljaju se kad su već prisutne opsežne intraabdominalne metastaze. Kod pacijentica s uznapredovalim karcinomom javljaju se napuhnutost trbuha, nelagoda, dispepsija, gubitak apetita, slabost, učestalo mokrenje, kao i promjene u težini. Dijagnoza se postavlja ginekološkim pregledom. 50% ovarijskih karcinoma javlja se obostrano. 

Prognostički čimbenici obuhvaćaju:

• histološki tip tumora - najbolja prognoza je kod "low-malignant potential" tumora (benigni, borderline), potom slijede mucinozni adenokarcinom, endometrioidni karcinom i serozni adenokarcinom; 
• stupanj diferencijacije, struktura i pripadnost tumora dobroćudnim (70%), borderline (5 - 10%) ili malignim (20 - 25%) i
• obrazac rasta: egzofitički (papilomatozni) i/ili endofitički (endocistički) rast. 

dr. Vesna Harni