Endometrioidni tumori jajnika

Nove spoznaje

Desetljećima su pokrovne epitelne stanice jajnika smatrane primarnim ishodištem epitelnog raka jajnika, unatoč činjenici da nikad nisu pronađene lezije prekursori. Tijekom posljednjih godina, međutim, istraživači su predložili različito podrijetlo epitelnih karcinoma jajnika: sekundarni Müllerov sustav, distalni jajovod i fimbrije te nedavno prijelazna zona između pokrovnog epitela jajnika i mezotela u području hilusa jajnika.

Druga skupina istraživanja ukazala je na distalni dio jajovoda i fimbrije kao moguće ishodište raka jajnika, što je uočeno u istraživanjama stem stanica.

Endometrioidni epitelni karcinom jajnika / endometrioid epithelial ovarian cancer - EEOC i karcinom svijetlih stanica jajnika (OCCC) imaju neke zajedničke, kao i neke različite čimbenike rizika povezane s endometriozom. Premda nekoliko studija podupire teoriju da EEOC i OCCC nastaju u endometriotičnim žarištima, predloženo je nekoliko razlika u karcinogenezi i kliničkim manifestacijama između EEOC-a i OCCC-a. Karcinom / hiperplazija endometrija češće se dijagnosticira s EEOC (9,1–38,6%) kao sinhroni tumor u usporedbi s drugim karcinomom epitela, uključujući OCCC. Svrha ove studije bila je istražiti učestalost suživota endometrioze u bolesnika s EEOC-om i njihovih povezanih kliničkih manifestacija.

U endometrioidnom karcinomu jajnika / EEOC, drugom najčešćem podtipu epitelnog raka jajnika,  Wnt / b-katenin signalni put je predložen kao važan regulator. U 16–54% endometrioidnih karcinoma jajnika nalaze se CTNNB1 mutacije gene koji kodira b-katenin, bitnom faktoru transkripcije Wnt signalizacije. Nadalje, otkrivene su mutacije gena adenomatozne polipoze kolona (Apc) koja je otkrivena i u endometrioidnom raku jajniku, što olakšava nuklearnu translokaciju b-katenina i ukazuje na aktiviranje signalnog puta Wnt / b-katenina. Ovi nalazi su u skladu s opažanjem nuklearne ekspresije b-katenina u 53% endometrioidnih karcinoma jajnika. Pored ovih mutacija, otkriven je gubitak Wnt / bcatenin inhibitora SFRP4 što korelira s agresivnim fenotipom, a loši ishod kod bolesnika s karcinomom jajnika i prekomjerna ekspresija WNT7a olakšavaju rast i napredovanje rasta i progresiju karcinoma jajnika.

Smatra se da svaki histološki tip epitelnog raka jajnika proizlazi iz različite lezije prekursora. Na primjer, smatra se da endometrioza stvara i endometrioidni i adenokarcinom svijetlih stanica jajnika. Nedavno, sofisticirane proteomske studije praćenja ukazuju da endometrioridni adenokarcinomi jajnika nastaju iz sekretornih stanica endometrioze ili endometrija, dok adenokarcinomi svijetlih stanica jajnika nastaju iz cilijarnih stanica. Značajno, pretpostavljeno je da jedinstveno stanično okruženje diktira razvoj cililiranih ili sekretornih stanica koje tada steknu mutacije za malignu alteraciju.

Nedavno su studije sekvenciranja nove generacije pokazale mutacije u genima pokretača karcinoma, fosfatidilinozitol-kinaza katalitičkoj podjedinici alfa (PIK3CA) i homologu virusnog onkogena u Kirsten štakora (KRAS) u duboko infiltrirajućim endometriotičnim lezijama, podupirući ideju da endometriotični mikrookoliš olakšava mutacije.

Budući da duboke infiltrirajuće endometriotične lezije ne posjeduju rizik maligne transformacije, jedinstveni doprinosi pokretačkih mutacija u tim određenim endometriotičnim lezijama još uvijek nisu relativno poznati. Zanimljivo je da su ove mutacije u genima pokretača raka bile prisutne samo u žljezdanom epitelu, a ne u osnovi strome. Ovi podaci podržavaju ideju da i epitel i stromalna populacija duboke infiltracijske endometrioze ne predstavljaju sličnu klonsku populaciju. Nadalje, ovi podaci mogu predstavljati ideju da je u to područje uključena jedinstvena stromalna populacija.

Zanimljivo je da tri glavna histopatološka podtipa raka jajnika (serozni [50%], endometrioidni [25%] i mucinozni [10%]) nalikuju tkivima koje potiču iz Müllerovih cijevi, a nijedno tkivo nije normalno smješteno unutar jajnika.
 

Klasifikacija

Rak jajnika krovni je naziv koji se odnosi na heterogenu skupinu malignih oboljenja koja proizlaze iz jajnika ili su uključena u njega. Morfološki, rak jajnika je klasificiran u dvije široke kategorije: (i) neepitelni karcinom jajnika / NEOC i (ii) epitelni karcinom jajnika / EOC.  Prema morfologiji, molekularnim izmjenama i kliničkom ponašanju, EOC je dalje podijeljen u dvije skupine: tip I i tip II.

Tumori tipa I su karcinomi jajnika niskog stupnja malignosti, sporo rastući. Tumori tipa II su agresivna maligna oboljenja visokog stupnja. Najčešći maligni tumor tipa II je serozni karcinom jajnika visokog stupnja, također poznat kao high-grade serozni karcinom jajnika / HGSC.

Endometrioidni rak jajnika niskog stupnja malignosti / EEOC tip I

Učestalost endometrioidnog raka jajnika je u blagom porastu, a 16–33% svih ovarijskih karcinoma pripada ovoj skupini tumora.

Oko 4% ovih neoplazija benignog je karaktera, 19% odgovara kriterijima borderline tumora, u oko 77% radi se o primarnim endometrioidnim karcinomima. Gotovo trećina ovih tumora je u trenutku postavljanja dijagnoze prisutna obostrano, a u stadiju I/II tek oko 13%. 
 

Endometrioidni rak jajnika visokog stupnja malignosti / EEOC tip II

Premda je EEOC treći po učestalosti epitelni rak jajnika, i čini 16–30% primarnih neoplazmi jajnika. Dijagnosticira se u petom desetljeću života, vrlo rijetko i ranije. Dijagnoza endometrioidnog raka jajnika visokog stupnja malignosti predstavlja dijagnostički izazov s potencijalnim posljedicama za ciljanu terapiju i genetsko savjetovanje.

Histološki su ovi tumori solidni, bijeli, čvrsti tumori glatke ili neravne površine. Mogu imati cistične dijelove i područja nekroze i hemoragije. Sadrže žlijezde ili su one pomiješane sa solidnim dijelovima, okruglaste vezikularne, jasne jezgre s izraženim jezgricama. Endometrioidni karcinom jajnika se histpatološki ne može razlikovati od endometrioidnog raka endometrija. Upadljivo česta je i povezanost s rakom endometrija ili njegovim predstadijima: kod 15–26% pacijentica s endometriodnim karcinomom nalazi se istodobno rak endometrija, a daljnjih 12% pacijentica imaju adenomatoznu hiperplaziju endometrija. Tumorski biljeg za endometrioidni karcinom je AFP. Kod tumora u stadiju I/G1 prognoza je izvrsna. 

Preoperativni ultrazvuk pokazao je izgled miješane lezije slično žarišnoj infekciji i cističnoj lezije vrlo slično slikovnom prikazu endometrioma ovarija, što ukazuje na nedostatak karakteristične ultrasonografske manifestacije. Ultrazvučni pregled može služiti samo kao morfološki indeks veličine tumora umjesto histoloških dokaza. Preoperativno određivanje razine CA125 može samo doprinijeti postavljanju dijagnoze, ali se ne može koristiti u procjeni prognoze.

Trenutačni standardni tretman uključuje primarnu optimalnu operaciju deblokiranja praćenu adjuvantnom kemoterapijom na bazi platine. Unatoč značajnom napretku u kirurgiji i kemoterapiji tijekom proteklih desetljeća (oko 70% ukupnog broja pacijenata reagira na liječenje), stopa petogodišnjeg preživljavanja u uznapredovalim fazama još uvijek je niska i iznosi oko 25%. 

Prognoza endometrioidnog karcinoma je bolja od prognoze ostalih epitelnih tumora jajnika. Pacijentice kojima je dijagnosticiran endometrioidni karcinom jajnika visokog stupnja imale su značajno duže preživljenje u usporedbi s oboljelim od visoko-rizičnog seroznog raka jajnika. Preživljenje je dijelom bolje i u slučaju endometrioze na istom jajniku. Prisutnost skvamozne komponente može biti prognostički faktor. Na stopu preživljavanja u karcinomu jajnika utječu stadij, grading, rezidualni tumor, a također i histološki tip tumora.

Petogodišnje preživljavanje prijavljeno je kao 95,5% u fazi 1,28% u fazi 11,4% u fazi III i 0 u fazi IV. Druga studija izvijestila je o 10-godišnjem preživljavanju kao 68–78%. Novija istraživanja ukazuju na značajnu razliku u petogodišnjem preživljenju između pacijentica kod kojih se tumor otkrije u stadiju I–II i III stadiju. Stoga su rana dijagnoza i rana kirurška operacija ključ poboljšanja prognoze.

dr. Vesna Harni