Hemoglobinopatije

Hemoglobinopatije se mogu podijeliti u dva tipa: talasemije, gdje postoji defektna sinteza hemoglobina, i strukturne varijante hemoglobina (npr. hemoglobin S, hemoglobin C); moguća je i kombinacija dvaju tipa.

Svrha prenatalnog probira na hemoglobinopatije jest identificirati i savjetovati asimptomatske osobe čiji su potomci u riziku od nasljedne hemoglobinopatije. Prenatalna dijagnoza fetalne hemoglobinopatije nudi se kada je fetus u riziku za poremećaj. Svrha je roditeljima omogućiti reproduktivne odabire na temelju tih podataka, a u slučaju alfa-talasemije major nadzirati trudnoću zbog neimunog hidropsa fetusa i potencijalno intervenirati. Kliničke posljedice ostalih hemoglobinopatija očituju se kasnije u životu i nemaju štetne učinke na fetus, majku ili novorođenče.

Učestalost

Anemija srpastih stanica i talasemija su najčešće genetske bolesti širom svijeta. Preko 1 posto parova u riziku je da ima zahvaćeno novorođenče. Globalno gledano, otprilike 7 posto trudnica su nosioci gena beta ili alfa nula talasemije ili hemoglobina S, C, D, Punjaba ili E. Učestalost hemoglobinopatije u cijelom svijetu varira i može biti slabo detektirana u zemljama s ograničenim resursima gdje tehnološki sofisticirani dijagnostički laboratorijski testovi nisu dostupni.

Talasemije

Talasemije su najčešći nasljedni poremećaji single-gena u svijetu, a javljaju se najčešće u zemljama endemske malarije, uključujući sredozemno područje, Bliski Istok, Jugoistočnu Aziju, Afriku i indijski potkontinent. Opsežni probirni programi i prenatalna dijagnoza rezultirali su sve manjim udjelom novorođenčadi s beta-talasemijom u sredozemnoj rizičnoj populaciji. Međutim, talasemija ostaje klinički problem u drugim dijelovima svijeta.
 

Hemoglobin S, C, E

Strukturne varijante hemoglobina S i C najčešće su u tropskoj Africi, a nalaze se i u mediteranskim zemljama, Saudijskoj Arabiji i Karibima. Godišnje se rađa u prosjeku više od 300.000 novorođenčadi s homozigotnom SS bolešću, preko pet milijuna novorođenčadi sa srpastom anemijom širom svijeta, a većina ove novorođenčadi nalazi se u subsaharskoj Africi.

Hemoglobin E najčešće se nalazi u jugoistočnoj Aziji. Procjenjuje se da je 30 milijuna jugoistočnih Azijaca nositelj hemoglobina E, a jedan milijun ima homozigotnu EE bolest.

Dijagnoza i svrha probira

Svrha prenatalnog probira hemoglobinopatija je identifikacija asimptomatskih jedinki čiji su potomci u opasnosti od nasljedne hemoglobinopatije. Probir treba ponuditi svim parovima. Parovima s pozitivnim probirom nudi se fetalna dijagnostika kako bi se utvrdilo je li fetus pogođen.

Budući da su strukturne varijante hemoglobina i talasemije autosomno recesivni genetski poremećaji, roditelji heterozigoti koji su nositelji genskih mutacija koje utječu na isti globinski lanac imaju 25 posto šanse da imaju potomstvo s hemoglobinopatijom. Rizik od fetalne hemoglobinopatije povećava se na 50 posto ako je jedan od roditelja homozigot za mutaciju gena, a drugi nositelj. Dostupnost fetalnog testiranja DNA rizičnih parova nudi definitivan odgovor ima li fetus hemoglobinopatiju, a ne statističku procjenu. Te informacije obitelj koristi da bi razmotrila svoje reproduktivne mogućnosti. Međutim, fetalna dijagnoza također postavlja etičke dileme jer je klinički fenotip pogođenog dojenčeta teško predvidjeti, a roditeljske odluke o nastavku trudnoće nasuprot prekidu snažno ovise o gestacijskoj dobi u trenutku dijagnoze.

U većini slučajeva potvrđene fetalne hemoglobinopatije fetalno testiranje ne mijenja opstetričke postupke, jer fetalna hemoglobinopatija obično nema štetne učinke na fetus, majku ili tijek trudnoće. Jedina iznimka je homozigotna alfa talasemija s gubitkom sva četiri lanca alfa globina, što obično rezultira hidropsom fetusa i smrću tijekom kasnog drugog do sredine trećeg tromjesečja trudnoće, bez bilo kakve intervencije. Fetalni hidrops može biti povezan sa sindromom majčinog zrcala, koji za majku može biti opasan po život. Fetalna dijagnoza homozigotne alfa talasemije omogućuje bračnom paru mogućnost razmatranja intrauterine intervencije. Jedina intervencija su serijske intrauterine transfuzije, što može rezultirati zdravim novorođenčetom, u terminu, ali je novorođenče kasnije ovisno o transfuzijama osim ako se ne izvrši postnatalna alogenska transplantacija hematopoetskih stanica.

Transplantacija hematopoetskih stanica in utero je obećavajuća terapija koja se nudi u nekim centrima za fetalnu terapiju. Uvođenje donorskih stanica u domaćina prije imunološkog sazrijevanja može inducirati specifičnu toleranciju na donora i izbjeći potencijalne štetne posljedice povezane s postnatalnom transplantacijom matičnih stanica hematopoeze.

Identifikacija rizičnih roditelja

Kandidati za probir

Univerzalni probir otkrit će više nositelja hemoglobinopatije nego selektivni probir zasnovan na rasi i etničkoj pripadnosti, s obzirom na sve raznolikiju etničku i geografsku distribuciju genotipa hemoglobinopatije. Međutim, nije utvrđena isplativost univerzalnog probira u trudnoći. Karakteristike, osim etničke pripadnosti, koje su povezane s većim rizikom da je pojedinac nosilac hemoglobinopatije uključuju anamnezu kronične anemije ili mrtvorođenost, rodbinu sa strukturnom varijantom hemoglobina ili talasemijom.
 

Vrijeme probira

Ako se ne provede prije trudnoće, probir na hemoglobinopatije je najkorisniji kada se provodi rano u trudnoći, tako da se dijagnoza kod fetusa, ako je indicirana i željena, može donijeti kada roditelji imaju mogućnost prekida trudnoće. U slučajevima homozigotne alfa talasemije s gubitkom sva četiri lanca alfa globina, rana dijagnoza bi dovela bi do promjene u vođenju trudnoće (npr. pažljivo praćenje fetalnog hidropsa, serijske fetalne transfuzije ili pridruživanje kliničkom ispitivanju transplantacija stanica in utero).

Laboratorij 

Laboratorijsko ispitivanje je temelj prenatalnog probira na hemoglobinopatiju.
 

Probir na talasemiju

Kompletna krvna slika (CBC) s indeksima crvenih krvnih zrnaca (RBC) uobičajen je početni probir test za talasemiju jer je to lako izvesti, lako je dostupan u zemljama s ograničenim resursima, a također pruža osnovni hemoglobin / hematokrit. MCV < 80 femtolitra (fL) i / ili MCH < 27 pikograma (pg) s povišenjem broja RBC u nedostatku insuficijencije željeza sugerira na alfa ili beta talasemiju minor, a za postavljanje dijagnoze indicirano je daljnje ispitivanje hemoglobinskom analizom.

Analiza majčinog hemoglobina može se provesti ili tekućinskom kromatografijom visokog učinka (HPLC) ili izoelektričnim fokusiranjem (IEF) kako bi se identificirali nenormalni hemoglobini povezani s talasemijom (npr. hemoglobin F, hemoglobin A2, hemoglobin H). Tihi nosioci (tj. alfa talasemija minima: a- / aa) neće biti otkriveni ovim testovima. Ovo je dobroćudno stanje nosioca; pogođeni pojedinci nisu anemični, njihovi RBC nisu mikrocitični (iako se na krvnom razmazu može primijetiti blaga hipokromija), a analiza hemoglobina im je normalna.
 

Probir za nosioce srpastih stanica

Prenatalni probir za nosioce srpastih stanica provodi se pomoću HPLC ili IEF; elektroforeza hemoglobina je prihvatljiva ako ti testovi nisu dostupni. Nosioci srpastih stanica imaju hemoglobin A i hemoglobin S, s količinom hemoglobina A većom od hemoglobina S. Ovi testovi će također otkriti nosioce hemoglobina C ili E.

Ako rezultati analize majčinog hemoglobina pokazuju da je majka heterozigot nosioc za hemoglobinopatiju ili homozigot, tada je potrebna procjena oca da bi se procijenio rizik ploda. Majčina stanja koja zahtijevaju partnersko testiranje uključuju klinički značajne hemoglobinopatije majke (npr. SS, SC, hemoglobin S / beta talasemiju), kao i stanja nosioca (hemoglobin AS, AC, AD-Punjab, AO-Arab, A Lepore, alfa ili beta talasemija minor). Testiranje oca uključuje analizu CBC-a i hemoglobina. Kao što je gore navedeno, MCV < 80 fL u nedostatku insuficijencije željeza sugerira talasemiju minor. Ako biološki otac nije dostupan za testiranje, može se provesti dijagnostičko testiranje fetusa.

Prenatalna fetalna dijagnoza

Tijekom trudnoće 

Parovima koji su u riziku da imaju fetus s hemoglobinopatijom i koji razumiju rizike, ograničenja i prednosti testiranja treba ponuditi dijagnostičko testiranje fetusa. Nakon savjetovanja, par s rizikom trebao bi biti u mogućnosti donijeti informiranu odluku o tome hoće li nastaviti s genetskim testiranjem i trebao bi razumjeti kako će rezultati genetskog ispitivanja utjecati na njihov reproduktivni izbor.

• Invazivno ispitivanje - DNK ispitivanje na hemoglobine S i C te alfa i beta talasemiju može se provesti tijekom prvog tromjesečja trudnoće biopsijom korionskih resica (obično se provodi u razdoblju od 10 do 12 tjedana gestacije) ili ranom amniocentezom (obično se provodi nakon 15 tjedana gestacije).
• Neinvazivno testiranje - Neinvazivno prenatalno ispitivanje (NIPT). Slobodna fetalna DNK u majčinoj cirkulaciji rutinski se koristi za analizu fetusa nekih aneuploidija fetusa, poput trisomije 21. Korištenje NIPT-a za monogene autosomne recesivne bolesti je izazovnije. U autosomno recesivnim stanjima kao što su bolest srpastih stanica i talasemija, 50 posto fetalnog genoma je isto kao onaj kojeg je naslijedio od majke. Da bi fetus bio zahvaćen hemoglobinopatijom, paternalni patogeni alel također bi trebao biti identificiran od strane NIPT-a i razlikovan od majčinog naslijeđenog patogenog alela. Ovo može uključiti druge članove obitelji radi molekularnog praćenja patogenih alela. Iako je NIPT dostupan za alfa i beta talasemiju, provjera ovog ispitivanja je u tijeku. Ako se provede probir, trebalo bi uzeti u obzir test za potvrdu kao što je gore opisano.

Ultrazvučni markeri također se mogu koristiti za analizu fetusa parova s rizikom. Najčešće se koriste kardiotorakalni omjer, debljina posteljice i najveća sistolička brzina srednje cerebralne arterije (MCA-PSV). Čini se da je kardiotorakalni omjer najučinkovitiji za otkrivanje fetalne alfa-talasemije maior tijekom ranih gestacijskih tjedana. Kardiotorakalni omjer > 0,5 prije 17 tjedana; debljina posteljice > 18 mm prije 15 tjedana i > 30 mm nakon 18 tjedana ili veća od prosjeka plus 2 standardna odstupanja za gestacijsku dob; ili MCA-PSV > 1,5 višestrukih medijana (MoM) tijekom specifične gestacijske dobi nakon 15 tjedana sugerira fetus s poremećajem. Mogu se koristiti i drugi ultrazvučni biljezi, ali za to je potrebno visoko obučeno osoblje.

Prije implantacije - preimplantacijsko genetsko ispitivanje radi identificiranja pogođenih i nepogođenih embrija in vitro uspješno je provedeno na parovima koji su heterozigoti za talasemije. Međutim, ovaj se postupak može izvesti samo u kombinaciji s oplodnjom in vitro (IVF), što je glavni nedostatak kod parova kojima nije potreban IVF za liječenje subfertilnosti. Neki se parovi odlučuju podvrći predimplantacijskom genetskom testiranju pod uvjetom da je molekularna dijagnostika moguća jer se embriji s rizikom mogu identificirati prije transfera embrija u maternicu.

Genetsko savjetovanje

Ako prenatalna dijagnoza rezultira dijagnozom fetalne hemoglobinopatije, roditelje treba temeljito savjetovati o specifičnostima poremećaja i kako bolest može utjecati na njihovo dijete, o mogućnostima liječenja kao i o njihovim reproduktivnim mogućnostima.

 Izvor: UpToDate.